肖唐杰 馬容莉 吳開松

1湖北省陽新縣人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 湖北 黃石 435000；2中國人民解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院干部病房二科 湖北 武漢 430071；3武漢大學(xué)中南醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 湖北 武漢 430071

肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）是腸桿菌科克雷伯氏菌屬中最重要的一類菌，其對人致病性較強，是臨床上常見的條件致病菌，也是引起醫(yī)院內(nèi)感染的重要致病菌，?？梢鹁Y、肺炎和尿路感染等多種疾?。?］。由于產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）的肺炎克雷伯菌的出現(xiàn)，碳青霉烯類藥物已被廣泛使用。然而，2001 年在美國首次報道的耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（Carbapenem-ResistantKlebsiella pneumoniae，CRKP）現(xiàn)在已在全球廣泛傳播［2］，該病原體現(xiàn)在被認(rèn)為是世界范圍內(nèi)對人類健康的嚴(yán)重威脅。

多年來，β-內(nèi)酰胺類藥物的使用導(dǎo)致產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的細菌（包括產(chǎn)碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌）廣泛升級，這增加了發(fā)病率和死亡率。肺炎克雷伯菌分離株的高水平耐藥性通常是由于碳青霉烯酶的產(chǎn)生和/或孔蛋白丟失以及ESBL 或AmpC 的產(chǎn)生［3］。CRKP 感染的患病率明顯增加［4］。在美國，2014 年1 月 至2015 年3 月 期 間，64 家 長 期 急 癥 醫(yī) 院（LTACH）報告的感染CRKP 總體率為24.6%［5］。在中國，根據(jù)中國抗菌素監(jiān)測網(wǎng)（CHINET）監(jiān)測系統(tǒng)，肺炎克雷伯菌對亞胺培南和美羅培南耐藥率持續(xù)上升，分別從2014 年的5.6% 和5.2% 上升至2019 年的11.7%和12.1%［6］。在大多數(shù)情況下，住院患者感染產(chǎn)碳青霉烯酶的耐藥性肺炎克雷伯菌后，死亡率較高［5］。識別CRKP 感染的危險因素有助于告知感染預(yù)防計劃并指導(dǎo)適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗性治療。截至目前，雖然已有幾項研究確定了CRKP 感染的危險因素和預(yù)后因素，但研究結(jié)論并不一致［7-9］。

因此，本研究為促進經(jīng)驗性治療對CRKP 感染的療效，進行了一項回顧性病例對照研究，以確定住院成人患者CRKP 感染相關(guān)的危險因素，以及評估死亡率和不良預(yù)后相關(guān)的因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象與研究設(shè)計該研究于2016 年1 月至2018 年1 月在武漢大學(xué)中南醫(yī)院和湖北省陽新縣人民醫(yī)院進行。研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)為：①入院后48 h 以上分離出肺炎克雷伯菌；②年齡大于18 歲。如果患者多次感染肺炎克雷伯菌，則研究中僅包括第一次感染。為確定CRKP 感染的危險因素，在同一醫(yī)院和時間內(nèi)從碳青霉烯類敏感的肺炎克雷伯菌（CSKP）感染患者中隨機選擇出CSKP 組，且CRKP 和CSKP 的入組例數(shù)比例為2∶1。

1.2 研究對象的人口統(tǒng)計資料和病歷收集入院日期、年齡、病史（肺部疾病、心臟病、肝病、腎病、腦血管病、糖尿病等）和實驗室檢查結(jié)果（淋巴細胞絕對值）。急性生理學(xué)和慢性健康評估（APACHEⅡ）評分在肺炎克雷伯菌培養(yǎng)物采集樣本當(dāng)天或前1 d 確定，但不應(yīng)早于采集樣本72 h。另外，記錄干預(yù)措施［中心靜脈導(dǎo)管插入術(shù)（CVC）、留置導(dǎo)尿管、胃管、機械通氣和在肺炎克雷伯菌培養(yǎng)前2 個月內(nèi)使用抗生素］和死亡率。使用的抗生素分為碳青霉烯類（美羅培南、比阿培南或亞胺培南）、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢菌素（第二、三和四代）、氟喹諾酮類、糖肽類抗生素和哌拉西林/他唑巴坦。

1.3 CRKP 和CSKP 培養(yǎng)物的實驗室檢查通過在標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基上培養(yǎng)鑒定來自痰、支氣管肺泡灌洗液、尿液、引流液、傷口分泌物、血液和膽汁樣品的肺炎克雷伯菌［10］。使用VITEK 2 系統(tǒng)測定對碳青霉烯類抗菌藥物的敏感性。當(dāng)美羅培南或亞胺培南的最小抑菌濃度（MIC）＞4 μg/mL 以及厄他培南的MIC＞2 μg/mL 時，則定義為耐藥。對碳青霉烯類具有中等敏感性的菌株被認(rèn)為是耐藥的。肺炎克雷伯菌感染的定義為肺炎克雷伯菌培養(yǎng)陽性以及出現(xiàn)感染癥狀和/或體征。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法連續(xù)變量表示為±s，分類變量表示為百分比。通過單變量分析顯示CRKP 感染或死亡率的潛在危險因素具有統(tǒng)計學(xué)差異的變量，隨后進行多變量邏輯回歸模型分析。比值比（OR）和95%置信區(qū)間（CI）用以評估關(guān)聯(lián)強度。對于所有統(tǒng)計分析，雙尾P＜0.05 被認(rèn)為具有統(tǒng)計學(xué)意義。使用SPSS 24.0 進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 CRKP 感染患者基本資料和科室分布選取了2016 年1 月至2018 年1 月期間CRKP 感染住院患者75 例和匹配住院患者150 例。本研究CRKP感染患者主要來自ICU（38.7%）、呼吸內(nèi)科（24%）、神經(jīng)外科（9.3%）等，見表1。CRKP 最常從痰液和支氣管肺泡灌洗液中分離出43 例（57.3%），其次是尿液16 例（21.3%）、引流液7 例（9.3%）、傷口分泌物6 例（8%）、血液2 例（2.7%）和膽汁1 例（1.3%）。

表1 CRKP 感染科室分布

2.2 CRKP 感染患者基本資料研究對象主要是老年人（＞60 歲）。CRKP 和CSKP 入組患者的主要基礎(chǔ)疾病中，心臟疾病138 例（61.3%），腦血管疾病87 例（38.7%），糖尿病45 例（22.2%）。侵入性操作為 留 置 尿 管174 例（77.3%）、氣 管 插 管142 例（63.1%）、CVC 106 例（47.1%）和留置胃管86 例（38.2%），見表2。

2.3 CRKP 感染的危險因素單因素分析顯示，CRKP 感染與腦血管疾病、CVC、留置胃管、使用抗生素（頭孢哌酮/舒巴坦、氟喹諾酮類或碳青霉烯類）和入住ICU 有關(guān)。隨后對這些危險因素進行多因素分析，結(jié)果表明，CVC 和使用抗生素（頭孢哌酮/舒巴坦、氟喹諾酮類或碳青霉烯類）仍然是CRKP 感染的獨立危險因素，見表2。

表2 成人住院患者CRKP 感染的危險因素分析

2.4 CRKP 感染的預(yù)后因素和結(jié)局本研究結(jié)果顯示肺炎克雷伯菌感染的平均死亡率為16.8%，與CSKP（17/150，11.3%）組相比，CRKP 組顯著更高（21/75，28%，P=0.001）。單因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡、肺部疾病、心臟疾病、CVC、留置胃管、使用碳青霉烯類抗生素、淋巴細胞絕對值低和入住ICU 與CRKP 感染導(dǎo)致的死亡相關(guān)；之后進行了多因素分析，結(jié)果顯示肺部疾病、CVC、留置胃管和淋巴細胞絕對值可作為CRKP 感染導(dǎo)致死亡的獨立預(yù)測因素（表3）。

表3 成人住院患者CRKP 感染的預(yù)后因素分析

3 討論

全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)報道2014 年至2019 年期間肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類的耐藥率持續(xù)上升，6 年內(nèi)增加超過1 倍，高于歐洲細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（European Antimicrobial Resistance Surveillance Network，EARS-Net）平均耐藥率（7.5%），但遠低于希臘、白俄羅斯等國家［6］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CRKP 大部分是從ICU 和呼吸內(nèi)科患者中分離出來的，其次是神經(jīng)外科、神經(jīng)內(nèi)科和老年醫(yī)學(xué)科。這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)該引起中國各地醫(yī)院醫(yī)生的關(guān)注。

為了限制CRKP 的傳播并提高經(jīng)驗性治療的效果，了解CRKP 感染的危險因素至關(guān)重要。CRKP 感染的獨立危險因素包括使用過碳青霉烯類、頭孢哌酮/舒巴坦或氟喹諾酮類藥物。已有研究表明，先前使用碳青霉烯類藥物是CRKP 感染的危險因素［11，12］。單獨使用第三代頭孢菌素不是顯著的預(yù)測因子，這與Kritsotakis 等［13］研究的結(jié)果一致，但與Falagas 等［14］的結(jié)果不一致；然而，第三代頭孢菌素加β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（頭孢哌酮/舒巴坦）是CRKP 感 染 的 預(yù) 測 因 子。據(jù)Kritsotakis 等［13］報 道，β-內(nèi) 酰 胺/β-內(nèi) 酰 胺 酶 抑 制 劑 結(jié) 合 使 用 與ESBL-CRKP 感染有關(guān)，盡管沒有指明使用的確切的抗生素。早前研究發(fā)現(xiàn)使用過氟喹諾酮類藥物與CRKP 感染呈負相關(guān)［15］；然而，該研究結(jié)果與多項研究結(jié)果相矛盾［12，16］。使用過糖肽類抗生素被認(rèn)為是CRKP 感染的危險因素［12］，但在本研究中未觀察到這一點。CVC 是否與CRKP 感染有關(guān)仍有爭議，F(xiàn)alagas 等［14］和Bart 等［17］的研究發(fā)現(xiàn)兩者沒有關(guān)聯(lián)，但已有多項研究發(fā)現(xiàn)這兩者存在關(guān)聯(lián)［7，18］，且本研究發(fā)現(xiàn)CVC 是CRKP 感染的獨立危險因素。這些差異可能是由研究對象選擇、醫(yī)院環(huán)境和臨床實踐等因素造成的。

CRKP 組的總體死亡率高于CSKP 組，這與之前 的 研 究 一 致［19，20］。有 人 提 出，CRKP 感 染 本 身 是導(dǎo)致最壞結(jié)果的危險因素［20］，疾病的嚴(yán)重程度也是如此。然而，在本研究中，未觀察到ICU 中CRKP感染患者APACHEⅡ評分與死亡率之間存在相關(guān)性，但患有肺部疾病是CRKP 感染導(dǎo)致死亡的獨立危險因素。盡管機械通氣［20］和使用過頭孢哌酮/舒巴坦［7］被報道是預(yù)后不良的獨立危險因素，但在本研究中未觀察到上述結(jié)果。出現(xiàn)這一現(xiàn)象可能是由于之前的研究存在樣本量小、呼吸機使用率高以及長期使用頭孢哌酮/舒巴坦等情況。本研究發(fā)現(xiàn)，CVC 和留置胃管是CRKP 感染患者高死亡率的獨立危險因素，而以前的研究尚未報道［20］。淋巴細胞減少癥與嚴(yán)重感染的免疫抑制有關(guān)，并且與敗血性休克患者的預(yù)后不良相關(guān)［21］，這可能是本研究中CRKP 組出現(xiàn)類似結(jié)局的原因。

然而，本項研究也具有局限性。首先，雖然病例-對照組旨在幫助確定CRKP 感染的危險因素，但分析某些重要變量（例如風(fēng)險的位置和時間）是有問題的。其次，該研究為僅包括2 個醫(yī)院的回顧性病例對照研究，結(jié)果可能不適用于其他醫(yī)院，只能提供該研究區(qū)域的數(shù)據(jù)作參考。第三，雖然碳青霉烯類耐藥的主要機制是產(chǎn)生碳青霉烯酶，但是沒有研究碳青霉烯酶的類型或CRKP 分離株中碳青霉烯類耐藥的其他機制。

綜上所述，該研究表明，使用過碳青霉烯類藥物、頭孢哌酮/舒巴坦或氟喹諾酮類藥物和進行CVC 是住院成人患者CRKP 感染的獨立危險因素。淋巴細胞絕對值低、肺部疾病、進行CVC 和留置胃管是CRKP 感染死亡率的獨立預(yù)測因素。以上研究結(jié)果為制定預(yù)防措施以盡量減少感染CRKP 患者的死亡提供指導(dǎo)。