張亭亭，張莉亞通信作者）

(皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，安徽 蕪湖 241000)

0 引言

女性生殖系統(tǒng)的惡性腫瘤嚴(yán)重威脅著全世界女性的生命健康，發(fā)病率在全球女性腫瘤中占第二位，僅次于乳腺癌，而在我國(guó)宮頸癌的發(fā)病率在女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中居首位[1]。發(fā)展中國(guó)家、地區(qū)子宮頸癌發(fā)病率和死亡率均較高，農(nóng)村女性發(fā)病率和死亡率均高于城市女性，我國(guó)子宮頸癌以中、東部地區(qū)的發(fā)病率較高，西部地區(qū)的死亡率較高。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)，全球每年宮頸癌的新發(fā)病例有近50 萬人,而我國(guó)宮頸癌新發(fā)病例有近10 萬人,占全球新發(fā)病例的20%[2]。宮頸病變的主要原因是感染高危型人乳頭瘤病毒，同時(shí)也是宮頸癌病變的主要原因[3]。隨著全民體檢及宮頸癌前病變篩查（HPV+TCT）的普遍化，女性宮頸癌的診斷率及發(fā)病率也逐年升高。HPV 感染是宮頸癌發(fā)生的必要條件。目前已知HPV 共有160 多個(gè)型別，可感染皮膚、生殖器、口腔等部位，其中13-15 種與子宮頸癌發(fā)病密切相關(guān)。與子宮頸癌、外陰癌、陰道癌等相關(guān)的HPV 被稱為高危型HPV，接近99%的子宮頸癌組織發(fā)現(xiàn)有高危型HPV 感染，其中約70%與HPV 16 和18 型相關(guān)。高危型HPV 通過產(chǎn)生病毒癌蛋白，作用于宿主基因，繼而導(dǎo)致癌變。但通常人體的免疫系統(tǒng)可以清除HPV，只有少數(shù)患者持續(xù)感染高危型HPV 最終致癌。近40 年來世界范圍內(nèi)宮頸癌的發(fā)病率和死亡率有明顯下降趨勢(shì)，與加強(qiáng)健康教育，HPV 疫苗接種和子宮頸癌篩查有關(guān)。但是，近年來子宮頸癌的發(fā)病有年輕化的趨勢(shì)。惡性腫瘤患者最常見的并發(fā)癥及死亡原因是血栓的形成及血栓形成已經(jīng)被循證醫(yī)學(xué)證實(shí)[4,5,6]。宮頸癌的進(jìn)展比較緩慢，在臨床中，我們通過監(jiān)測(cè)宮頸惡性腫瘤患者的纖維蛋白原及D-二聚體指標(biāo)，來預(yù)防血栓及異常出血的發(fā)生，及時(shí)了解患者的各項(xiàng)指標(biāo)，減少宮頸癌患者并發(fā)癥的形成，從而大大減少靜脈血栓及肺栓塞的發(fā)生，減少惡性腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移，提高宮頸癌患者的治療效果及遠(yuǎn)處預(yù)后效果。汪敏[7]等人證實(shí)了惡性腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移與血液高凝狀態(tài)有著密切的關(guān)系。本研究就宮頸癌患者凝血功能指標(biāo)的變化做一研討。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選 擇2015 年1 月 至2022 年1 月 期 間 來 我院門診或病房治療期間確定為宮頸癌的患者112例，年齡在25-60 歲之間，平均（42.5±10）歲（根據(jù)2009 年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分類法，將其分為宮頸癌Ⅰ-Ⅱ期患者49 例，宮頸癌Ⅲ-Ⅳ期患者63 例），慢性宮頸炎組為58 例患者，年齡在24-56 歲之間，平均年齡為（40±10）歲，對(duì)照組為健康女性體檢者56 例，年齡在27-65 歲，平均年齡（46±10）歲。對(duì)健康對(duì)照組、慢性宮頸炎組、宮頸癌Ⅰ-Ⅱ期及宮頸癌Ⅲ-Ⅳ期患者的凝血、抗凝、纖溶系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行全面系統(tǒng)分析，了解有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。四組研究對(duì)象的年齡相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,具有可比性。所有研究對(duì)象均無心腦血管疾病、肝腎疾病、感染性疾病及出血性疾病，近期未服用過抗凝藥物、術(shù)前未接受過放化療。

1.2 儀器與試劑

1.2.1 儀器

選用購(gòu)自美國(guó)貝克曼-庫(kù)爾特公司的ACL-9000 全自動(dòng)血凝分析儀；全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀（Sysmex300 型），儀器使用前已校正。

1.2.2 試劑

選用購(gòu)自美國(guó)貝克曼-庫(kù)爾特公司的ACL-9000 原裝試劑。

1.3 試驗(yàn)方法

1.3.1 標(biāo)本的采集

健康對(duì)照組、慢性宮頸炎組、宮頸癌組均清晨、空腹、靜脈采血3mL，用109mmol/L 枸櫞酸鈉與標(biāo)本血樣進(jìn)行抗凝，3000r/min 將標(biāo)本血樣離心15 分鐘，取血漿后用ACL-9000 全自動(dòng)血凝分析儀對(duì)標(biāo)本血樣進(jìn)行凝血指標(biāo)（部分凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間、血漿凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原、D-二聚體）進(jìn)行分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

四組所有數(shù)據(jù)在計(jì)算機(jī)上以SPSS 10.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差表示，宮頸癌Ⅲ-Ⅳ期患者纖維蛋白原（FBI）、D-二聚體水平明顯高于Ⅰ-Ⅱ期宮頸癌患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），宮頸癌患者顯著高于慢性宮頸炎組及健康體檢者（P＜0.01）。部分凝血酶原時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、血漿凝血酶原時(shí)間（PT）在各組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1 及表2。

表1 各組研究對(duì)象之間凝血指標(biāo)的比較（±s）

表1 各組研究對(duì)象之間凝血指標(biāo)的比較（±s）

注：與健康對(duì)照組比較，*P＜0.01；與慢性宮頸炎組比較，△P＜0.01

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表2 不同臨床分期宮頸癌患者之間凝血指標(biāo)的比較（±s）

表2 不同臨床分期宮頸癌患者之間凝血指標(biāo)的比較（±s）

注：與I-Ⅱ期比較，#P＜0.05

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2 討論

宮頸癌是指發(fā)生于子宮頸的癌癥，起源于子宮頸上皮內(nèi)病變，是婦科最常見的惡性腫瘤。人乳頭瘤病毒（HPV）感染、性行為、分娩次數(shù)、遺傳、年齡、煙草等眾多因素都可增加患病風(fēng)險(xiǎn)?；颊咴缙诎Y狀常不明顯，隨著病情的進(jìn)展可出現(xiàn)陰道出血、陰道分泌物增多、尿頻、尿急、便秘、疼痛等癥狀。早期子宮頸癌積極治療治愈率較高，晚期子宮頸癌通常預(yù)后不好，可以通過定期篩查和注射疫苗進(jìn)行預(yù)防。根據(jù)腫瘤的分期，綜合考慮患者的年齡、全身情況、是否有生育要求等因素制訂合理的個(gè)體化治療方案。主要的治療方法有手術(shù)治療、放療、化療、靶向治療和免疫治療。早期子宮頸癌患者可通過手術(shù)根治。不能手術(shù)根治者，醫(yī)生多建議利用化療、放療和生物靶向等多種治療手段綜合治療，以達(dá)到最大幅度地控制腫瘤，延長(zhǎng)患者生存期，改善生活質(zhì)量的目的。手術(shù)治療是早期宮頸癌首選的治療手段之一，其目的是切除宮頸原發(fā)病灶及周圍已經(jīng)或可累及的組織、減除并發(fā)癥。其原則是既要徹底清除病灶，又要防止不適當(dāng)?shù)財(cái)U(kuò)大手術(shù)范圍，盡量減少手術(shù)并發(fā)癥，提高生存質(zhì)量。影響宮頸癌預(yù)后的因素很多，包括病人的全身狀況、年齡、臨床分期、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)目和位置、組織學(xué)類型、生長(zhǎng)方式，以及病人接受治療的手段是否規(guī)范和治療的并發(fā)癥等。子宮頸癌患者的生存率隨臨床分期升高而下降，腫瘤細(xì)胞分化越差，生存率越低。

凝血和抗凝系統(tǒng)在正常人體內(nèi)始終保持著動(dòng)態(tài)平衡，二者共同維持正常機(jī)體內(nèi)血液循環(huán)系統(tǒng)。無論是凝血因子的增減還是纖溶系統(tǒng)的變化均會(huì)影響這種動(dòng)態(tài)平衡。相關(guān)研究表明：血栓形成和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤患者主要的死亡原因，且血栓狀態(tài)是癌癥晚期和轉(zhuǎn)移性癌癥的特征[4-6]。宮頸癌患者凝血指標(biāo)異常導(dǎo)致的高凝狀態(tài)一般無特殊臨床癥狀，凝血指標(biāo)的異常主要依靠實(shí)驗(yàn)室檢查，所以用D-二聚體、纖維蛋白原、血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶時(shí)間等來評(píng)估凝血功能。宮頸惡性腫瘤患者一系列途徑打破機(jī)體凝血系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡，使機(jī)體始終處于高凝狀態(tài)。主要的原因包括：第一：內(nèi)皮細(xì)胞損傷及功能不全，抗凝性質(zhì)的丟失及新生血管的形成導(dǎo)致血管壁的異常；第二：蛋白異常代謝、相互的急性反應(yīng)、壞死現(xiàn)象的發(fā)生以及血流動(dòng)力學(xué)的改變均會(huì)引起血流粘稠度的改變及渦流的形成，激活凝血系統(tǒng)導(dǎo)致血栓形成；第三：惡性腫瘤細(xì)胞自身釋放激活促凝血物質(zhì)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的形成，促進(jìn)凝血系統(tǒng)的激活，進(jìn)而形成高凝狀態(tài)；第四：彼此之間相互作用及相互影響破壞凝血及抗凝系統(tǒng)的平衡，導(dǎo)致高凝狀態(tài)。

通過本次研究得出結(jié)果：①宮頸癌患者D-二聚體及纖維蛋白原含量較健康體檢組及慢性宮頸炎組增高差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。相關(guān)研究已經(jīng)表明FIB 參與止血與血栓的形成，惡性腫瘤的高纖維蛋白原血癥，可能與其分泌的組織因子、黏蛋白對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行破壞后促進(jìn)凝血活性有關(guān)[8]；D-二聚體是機(jī)體高凝狀態(tài)及繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的特異性指標(biāo)，在纖維蛋白原降解為纖維蛋白的過程中，會(huì)引起D-二聚體的升高[9,10],也就是說纖維蛋白原作為了一個(gè)良好的橋梁，導(dǎo)致D-二聚體增高，促進(jìn)宮頸癌患者血液的高凝狀態(tài)，同時(shí)也提示著宮頸癌患者的凝血及纖溶系統(tǒng)的紊亂。所以說纖維蛋白原和D-二聚體與宮頸癌患者出血及浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移有著密切的關(guān)系。血漿D-二聚體、纖維蛋白原及血小板含量的增多在宮頸癌患者血栓形成過程中發(fā)揮重要作用。正常機(jī)體內(nèi)，纖維蛋白原及血小板的作用主要體現(xiàn)在生理性止血過程中，也就是說，當(dāng)二者水平增高時(shí)必然會(huì)引起機(jī)體的高凝狀態(tài)，進(jìn)而形成血栓。19 世紀(jì)中葉，Bouilaud和Trousseau 首次描述了癌癥與血栓形成之間的關(guān)系，已經(jīng)證實(shí)高凝狀態(tài)是一種常見的癌癥現(xiàn)象[11,12]。國(guó)內(nèi)有學(xué)者[13]也證實(shí)了胰腺癌及結(jié)腸癌患者血液中纖維蛋白原及D-二聚體的含量有所增加，此后一系列研究證實(shí)了惡性腫瘤與凝血功能異常之間有密切關(guān)系。②Ⅲ-Ⅳ期宮頸癌患者的纖維蛋白原及D-二聚體的含量高于Ⅰ-Ⅱ期宮頸癌患者纖維蛋白原及D-二聚體的含量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。正常機(jī)體處于凝血、抗凝、纖溶系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡中，而惡性腫瘤患者可通過多種機(jī)制破壞這種平衡，惡性腫瘤尤其是晚期患者體內(nèi)具有1項(xiàng)或多項(xiàng)凝血功能異常。國(guó)外Faruk Tas[14]等人同樣也佐證了晚期乳腺癌患者D-二聚體明顯高于早期乳腺癌患者，國(guó)內(nèi)武科[15]，蔣麗君[8]等人研究表明宮頸癌，卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌等婦科腫瘤患者特別是晚期腫瘤患者極易發(fā)生血栓性疾病。這說明，纖維蛋白原及D-二聚體的含量在宮頸癌患者的惡性程度及分期上存在臨床意義。而且宮頸惡性腫瘤比其他系統(tǒng)的惡性腫瘤更易導(dǎo)致凝血功能異常、形成血栓，是因?yàn)閷m頸惡性腫瘤瘤體及腫大的淋巴結(jié)極易侵犯其鄰近的盆腔靜脈系統(tǒng)，導(dǎo)致該靜脈系統(tǒng)中血流緩慢，進(jìn)而形成渦流，導(dǎo)致血栓形成。

綜上所述，在臨床中，我們應(yīng)該檢測(cè)宮頸惡性腫瘤患者的纖維蛋白原及D-二聚體指標(biāo)，來預(yù)防血栓及異常出血的發(fā)生，及時(shí)了解患者病情，減少宮頸癌患者并發(fā)癥的形成.如果在臨床中我們能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并采取相關(guān)抗凝措施，則可大大減少靜脈血栓及肺栓塞的發(fā)生，減少惡性腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移，提高宮頸癌患者的治療效果及遠(yuǎn)處預(yù)后效果。