蒙延海，劉平，王水云，常碩，胡恩慈，劉子娜，何子陽，張燕搏

甲狀腺激素（THs）在心血管穩(wěn)態(tài)中起著重要作用[1]。研究表明THs分泌異常與心血管系統(tǒng)中血脂異常、胰島素抵抗、高血壓、炎癥、動脈粥樣硬化密切相關(guān)[2]。其中，甲狀腺功能減退（甲減）被認(rèn)為是心血管疾病的獨立危險因素[3]，包括明顯的甲狀腺功能減低（OH）和亞臨床甲減（SCH），OH定義為促甲狀腺激素（TSH）水平升高和THs水平降低，SCH定義為在血清TSH水平升高的情況下，血清THs在正常參考值范圍內(nèi)[4]。研究表明，甲減與較高的心力衰竭發(fā)病率和死亡率相關(guān)[5]，甲減患者的動脈粥樣硬化和冠狀動脈事件的風(fēng)險也增加[6]。進一步研究表明，甲減患者的血管內(nèi)皮功能受損，通過THs替代療法其血管受損情況可得到改善[7,8]。目前研究已證實甲減對心功能具有明顯的負(fù)面影響，但對于需要外科治療的心臟病患者，術(shù)前甲減狀態(tài)是否影響心外科術(shù)后恢復(fù)和早期結(jié)果，尚不清楚。因此，我們對觀察性的隊列研究進行了系統(tǒng)性的回顧和Meta分析，以評估術(shù)前合并甲減的心外科患者與術(shù)后早期恢復(fù)和并發(fā)癥風(fēng)險的相關(guān)性。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索和篩選納入標(biāo)準(zhǔn)：①前瞻性或回顧性隊列研究。②研究內(nèi)容包括心外科術(shù)前甲狀腺功能減退（OH或SCH）患者，心臟手術(shù)包括心外科或冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）或瓣膜置換手術(shù)。③結(jié)局指標(biāo)包括術(shù)后早期死亡、術(shù)后房顫、術(shù)后各臟器功能不全和術(shù)后住院時間等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非手術(shù)前甲狀腺功能減退的研究，無早期結(jié)果的研究。②文獻報道總病例數(shù)≤50例。③無上述結(jié)局指標(biāo)或原始數(shù)據(jù)不充分的文獻。④重復(fù)發(fā)表或僅有摘要而無全文的文獻。

1.2 文獻檢索（檢索詞，檢索庫）文獻檢索的數(shù)據(jù)庫包括：PubMed，Embase，Cochrane圖書館，中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)光盤數(shù)據(jù)庫（CBM disc）及維普數(shù)據(jù)庫（VIP）；此外使用了搜索引擎及手工檢索。檢索時間從建庫至2020年12月。英文檢索詞：“hypothyroidism or subclinical hypothyroidism”、“cardiac surgery or coronary artery bypass grafting or valve replacement”、“postoperative atrial fibrillation”、“perioperative complications or stroke or renal insufficiency”、“death”、“mortality”及“survival”。中文檢索詞：甲狀腺功能減退或甲狀腺功能低下或亞臨床甲減，心臟手術(shù)或心外科或冠狀動脈旁路移植術(shù)或心臟搭橋或瓣膜置換，圍術(shù)期并發(fā)癥或卒中或腎功能不全或術(shù)后房顫，死亡或生存。

1.3 資料提取和質(zhì)量分析對于每項研究我們均詳細(xì)提取了研究的背景和特征（作者，國家，病例入選時間，研究類型，病例總數(shù)及甲狀腺功能減退患者數(shù)目等）。提取研究的結(jié)局指標(biāo)包括主要指標(biāo)：圍術(shù)期死亡，術(shù)后心房顫動（房顫）；次要指標(biāo)：術(shù)后住院時間，ICU時間，圍術(shù)期心肌梗死、腎功能衰竭、卒中。兩名研究人員獨立進行文獻檢索，篩選摘要，選擇納入研究。任何不一致均通過討論解決，達成共識。

應(yīng)用評價非隨機對照研究的The Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表[7-9]對每項研究進行評估，該量表包括3個方面的評價：研究人群選擇、可比性、暴露評價或結(jié)果評價。評價后分?jǐn)?shù)越多質(zhì)量越好，最好為9分，一般進行Meta分析所需的文獻最好為5分或以上。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析計數(shù)資料采用OR為合并統(tǒng)計量，各統(tǒng)計量均以95%CI表示；計量資料采用計算標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差值（SMD）及其95%CI表示。應(yīng)用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析；合并指標(biāo)前分別采用chi-square（χ2）檢驗、Cochran-Q檢驗進行異質(zhì)性檢驗：根據(jù)χ2檢驗結(jié)果，若拒絕同質(zhì)性假設(shè)，說明納入研究具有異質(zhì)性，應(yīng)選擇隨機效應(yīng)模型進行Meta分析；反之，說明納入研究具有同質(zhì)性，應(yīng)選擇固定效應(yīng)模型進行Meta分析。I2評價異質(zhì)性大?。篒2＜25%則異質(zhì)性較小，25%≤I2≤50%則為中等異質(zhì)性，I2＞50%則為高度異質(zhì)性。應(yīng)用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果共檢出3288篇文獻，通過閱讀文題和摘要，排除病例報道、動物實驗及與研究目的無關(guān)的文獻3182篇，初篩出106篇文獻；進一步閱讀全文排除無準(zhǔn)確預(yù)后結(jié)果者43篇，無足夠信息者25篇，重復(fù)數(shù)據(jù)6篇，綜述4篇，納入28篇合格文獻；最終按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)入選5篇文獻[10-14]，只有一項為前瞻性隊列研究[12]，其余為回顧性研究，均為英文文獻。文獻納入和排除流程見圖1。

圖1 納入文獻的篩選過程

2.2 文獻基本特征和質(zhì)量評價5項研究共入選病例5797例，其中甲狀腺功能減退患者（甲減組）963例，甲狀腺功能正常（對照組）患者4832例，心外科術(shù)前甲狀腺功能減退總的發(fā)生率為16.61%。納入文獻的背景信息和基線資料分別見表1～2。其中3項[12]研究報告了兩組患者的圍術(shù)期死亡；5項[10-14]研究報告了兩組患者的術(shù)后房顫發(fā)生，3項[12-14]研究報告了兩組患者術(shù)后早期急性腎功能不全的發(fā)生率；3項[12-14]報告了兩組患者術(shù)后早期卒中發(fā)生；3項[10,12,14]研究報告了兩組患者術(shù)后圍術(shù)期心肌梗死的發(fā)生；有3項[10,12,14]研究完整報告了兩組患者術(shù)后住院時間和ICU時間。NOS量表的評分結(jié)果見表1，總共5項研究中8分為1項，7分為3項，6分為1項。

表1 納入文獻的背景信息

2.3 數(shù)據(jù)分析

2.3.1 異質(zhì)性分析及Meta分析

2.3.1.1 甲減組和對照組術(shù)后圍術(shù)期死亡的比較甲減組共納入384例患者，圍術(shù)期死亡發(fā)生10例。圍術(shù)期死亡率為2.60%。對照組共納入969例患者，其中圍術(shù)期死亡發(fā)生26例，術(shù)后早期死亡發(fā)生率為2.68%。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：3項[10,12,14]研究間不存在異質(zhì)性（χ2=0.97，P=0.61，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。分析結(jié)果顯示：甲減組與對照組患者圍術(shù)期死亡率沒有明顯區(qū)別，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.46，95%CI：0.62～3.44，P=0.39），表3，圖2。

圖2 甲減組和對照組圍術(shù)期死亡（圖A）和術(shù)后卒中（圖B）比較的森林圖

2.3.1.2 甲減組和對照組術(shù)后房顫發(fā)生率比較甲減組共納入1023例患者，其中術(shù)后房顫發(fā)生241例，術(shù)后房顫發(fā)生率為23.56%；對照組共納入4759例患者，術(shù)后房顫發(fā)生1364例，術(shù)后房顫發(fā)生率為28.66%。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：5項[10-14]研究間存在明顯的異質(zhì)性（χ2=36.93，P＜0.01，I2=89%），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。分析結(jié)果顯示（表3，圖3A）：甲減組和對照組患者術(shù)后房顫發(fā)生率沒有明顯差異（OR=1.60，95%CI：0.84～3.06，P=0.15）。敏感度分析將納入的文獻逐一剔除，發(fā)現(xiàn)將1篇文獻[10]去除后，異質(zhì)性降低，觀察總效應(yīng)量也發(fā)生變化，甲減組的術(shù)后房顫的發(fā)生率高于對照組患者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=2.01，95%CI： 1.51～2.69，P＜0.01，圖3B）。

圖3 甲減組和對照組術(shù)后房顫（圖A）比較的森林圖和敏感性分析（圖B，去掉文獻Ryu Komatsu 2018）

表2 納入文獻的基線資料匯總

表3 兩組術(shù)后恢復(fù)時間及早期并發(fā)癥等比較的Meta分析結(jié)果匯總

2.3.1.3 兩組圍術(shù)期心肌梗死比較甲減組共納入573例患者，其中發(fā)生圍術(shù)期心肌梗死者52例，發(fā)生率為9.08%；對照組共納入3837例患者，圍術(shù)期心肌梗死者241例，發(fā)生率為6.28%。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：3項[10,12,14]研究間不存在明顯的異質(zhì)性（χ2=0.50，P=0.78，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。分析結(jié)果顯示：甲減組患者圍術(shù)期心肌梗死的發(fā)生率高于正常組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.43，95%CI：1.05～1.96，P=0.03）。

2.3.1.4 兩組患者術(shù)后早期卒中發(fā)生率的比較甲減組共納入120例患者，其中早期卒中發(fā)生5例，卒中發(fā)生率為4.17%；對照組共納入1128例患者，早期卒中發(fā)生32例，卒中發(fā)生率為2.84%。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：3項[12-14]研究間無明顯異質(zhì)性（χ2=2.14，P=0.34，I2=7%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。分析結(jié)果顯示：甲減組患者早期卒中發(fā)生率與對照組相比無明顯差異（OR=1.49，95%CI：0.59～3.78，P=0.40）。

2.3.1.5 術(shù)后早期急性腎功能不全比較甲減組共納入120例患者，其中發(fā)生急性腎功能不全的患者16例，發(fā)生率為13.33%；對照組共納入1129例患者，早期急性腎功能不全的患者91例，發(fā)生率為8.06%。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：3項[12-14]研究間不存在明顯的異質(zhì)性（χ2=0.15，P=0.93，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。分析結(jié)果顯示：甲減組患者術(shù)后急性腎功能不全的發(fā)生率明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.86，95%CI：1.03～3.36，P=0.04）。

2.3.1.6 兩組患者ICU時間和術(shù)后住院時間比較ICU時間比較：甲減組共納入573例患者，對照組共納入3837例患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：3項[10,12,14]研究間不存在明顯的異質(zhì)性（χ2=1.61，P=0.45，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。分析結(jié)果顯示： 甲減組患者ICU時間較對照組長，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=0.13，95%CI：0.04～0.22，P=0.004）。

術(shù)后住院時間比較：甲減組共納入573例患者，對照組共納入3837例患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：3項[10,12,14]研究間不存在明顯的異質(zhì)性（χ2=0.42，P=0.81，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。分析結(jié)果顯示：甲減組患者術(shù)后住院時間明顯長于正常組患者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=0.12，95%CI：0.03～0.21，P=0.009）。

2.3.2 發(fā)表偏倚各項比較應(yīng)用漏斗圖分析發(fā)表偏倚；圍術(shù)期死亡、術(shù)后卒中、急性腎功能不全、圍術(shù)期心肌梗死等比較的漏斗圖均大體對稱，提示發(fā)表偏倚不明顯。術(shù)后房顫發(fā)生率比較的漏斗圖不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。

3 討論

本研究共納入5項觀察性研究，納入心外科患者5797例，其中甲減患者占16.61%。研究表明：甲減患者并不影響心外科術(shù)后早期死亡及術(shù)后早期卒中的發(fā)生；與正常對照患者相比，甲減患者圍術(shù)期心肌梗死和急性腎功能不全的發(fā)生率明顯增高，ICU時間和術(shù)后住院時間也明顯延長；對于術(shù)后房顫，兩組患者似乎沒有區(qū)別，但是排除一項以瓣膜病為主的研究后，異質(zhì)性消失，其術(shù)后房顫的發(fā)生率明顯高于對照組患者。

THs對心肌的主要作用是由三碘甲狀腺原氨酸（T3）介導(dǎo)的，T3通過上調(diào)ATP酶-2和Na+/K+-ATP酶，增強肌質(zhì)網(wǎng)對鈣的吸收和釋放，促進了舒張期心肌舒張和收縮期心肌收縮[5]。心肌細(xì)胞的收縮單位肌球蛋白重鏈（MHC）有兩種亞型：α-MHC和β-MHC，T3可上調(diào)α-MHC并下調(diào)β-MHC。心肌的甲減狀態(tài)會增加β-MHC表達并降低α-MHC和ATP酶-2的表達，這種變化對心肌功能和隨后的心力衰竭進展具有重要意義[15]。

T3能夠增強鈉，鉀和鈣等離子通道的活性，從而改變心臟和血管平滑肌細(xì)胞中的多種細(xì)胞內(nèi)途徑[5]。因此，THs可以增加靜息心率，心肌收縮力，從而增加心臟前負(fù)荷和心輸出量[16,17]。T3也可通過增加腎上腺素能膜受體的數(shù)量來增加對腎上腺素能系統(tǒng)的心肌敏感性。此外，T3可通過血管平滑肌松弛降低全身血管阻力，進而減少腎臟灌注并導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮軸激活[18]。甲減狀態(tài)可導(dǎo)致心率降低，心肌收縮和松弛減少，收縮期和舒張早期時間間隔延長，最終導(dǎo)致心力衰竭加重[19]。

本研究中的心外科患者多為冠心病行CABG和心臟瓣膜病行瓣膜手術(shù)的患者，其中大部分為冠心病患者。對于嚴(yán)重冠心病通過CABG進行冠脈血運重建是治療的主要選擇，盡管有無可爭議的好處，但心肌缺血事件后的再灌注可能導(dǎo)致不良的心臟重塑，甚至可能演變?yōu)樾牧λソ?。甲狀腺激素改善了促凋亡和促生存信號通路的平衡，這可能會限制缺血再灌注損傷[20]。研究表明THs具有促血管生成作用，刺激正常心臟及心肌梗塞后小動脈的生長[21]。T3通過增強缺氧誘導(dǎo)因子-1的表達，限制線粒體開放，從而保護心肌細(xì)胞免受再灌注損傷[22]。在合并左心室功能不全的CABG患者中，口服T3作為預(yù)處理可改善缺血后心功能的恢復(fù)，并且顯著降低正性肌力藥物需求量[23]，盡管兩組間死亡和心肌缺血的發(fā)生率均無差異，但治療組的住院時間和ICU時間較短。這與本研究的結(jié)果類似，甲減患者的ICU和術(shù)后住院時間較對照組患者明顯延長。由于上述機理，對于缺血性心肌病，甲狀腺激素的作用更為直接和明顯，本項研究中以冠心病為主的文獻結(jié)果表明甲減對術(shù)后早期結(jié)果的影響更有意義。

THs可以調(diào)節(jié)金屬蛋白酶以及膠原基因的表達，對心臟的細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生重要影響[24]，進一步的證據(jù)表明T3具有抗纖維化作用：大鼠心肌缺血/再灌注后早期補充T3與疤痕組織減少明顯相關(guān)[25]。此外，甲減的特征就是對膠原蛋白沉積和心臟纖維化的敏感性增加[26]，因此，由于纖維化是房顫發(fā)生的基質(zhì)，從而導(dǎo)致甲減患者CABG后房顫的易感性增加。對于二尖瓣病變患者，由于二尖瓣病變會直接導(dǎo)致左心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，導(dǎo)致術(shù)前房顫的發(fā)生率遠高于其他心外科患者（包括冠心病和主動脈瓣疾?。27]，進而患者術(shù)后房顫的易感性也明顯增加。對于此類患者，甲減導(dǎo)致的心肌纖維化變化不足以影響術(shù)后房顫的差異。因此，本Meta分析所包含的研究中，納入一項二尖瓣手術(shù)患者數(shù)目占到研究總數(shù)2/3的研究[10]后，分析結(jié)果表明甲減對術(shù)后房顫沒有影響，當(dāng)排除這篇文獻時，其他研究間的異質(zhì)性消失，并且得出了陽性結(jié)果。

這項研究的局限性包括：①文獻檢索未能確定所有相關(guān)研究，Meta分析可能會產(chǎn)生發(fā)表偏倚。我們在多個文獻數(shù)據(jù)庫中進行了徹底的搜索盡量降低發(fā)表偏倚。②各個研究中對于甲減的定義以及納入的病例標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一。有3個研究分析的是SCH患者，有2個研究納入的是OH患者。當(dāng)進行敏感性分析時，異質(zhì)性的程度會降低，但仍然可能會破壞結(jié)論的可靠性。

目前研究表明，甲減并不影響術(shù)后早期死亡和卒中的風(fēng)險，但是影響圍術(shù)期心肌梗死和術(shù)后早期急性腎功能不全的發(fā)生，并延長術(shù)后恢復(fù)時間。對以冠心病患者為主的研究，甲減可能影響術(shù)后房顫的發(fā)生。將來需大規(guī)模前瞻性的研究對甲減在心外科尤其是冠心病外科中的意義及補充甲狀腺素的作用進行探討。