李雯芊 譚 虹

（1、墨爾本大學(xué)，澳大利亞 墨爾本 3000；2、廣東省人民醫(yī)院，廣東 廣州 510000）

心力衰竭是一種癥狀不斷或間歇性惡化的進(jìn)行性疾病，這種臨床惡化往往導(dǎo)致患者反復(fù)就診甚至需要住院治療。既往心力衰竭研究的主要終點往往集中于住院治療，但這只是患者病程的一小部分，而門診與住院患者的心力衰竭惡化事件可能帶有相似的負(fù)面預(yù)后意義。已有臨床試驗顯示，2 型鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運子抑制劑（SGLT2i）能減少2 型糖尿病或慢性腎病患者因心力衰竭住院的風(fēng)險，但并沒有這類藥物對門診和住院患者心力衰竭事件的效果進(jìn)行評估。近期發(fā)表于《Circulation》 的EMPERORPreserved 研究，報告了恩格列凈在射血分?jǐn)?shù)>40%的心力衰竭患者中，對門診和住院心力衰竭惡化事件的治療效果。

1 研究人群和研究方法

在研究中，研究者納入了左室射血分?jǐn)?shù)>40%且NT-proBNP>300 pg/mL（在伴有房顫的患者中調(diào)整為>900 pg/mL）的慢性心力衰竭患者（NYHA II、III或IV 級），并以1:1 的比例隨機(jī)雙盲分組，在常規(guī)治療方案的基礎(chǔ)上每日額外服用恩格列凈10 mg 或安慰劑。隨機(jī)入組后，由主診醫(yī)師自主判斷調(diào)整心力衰竭或其他疾病的治療方案，并每2-6 個月評估主要終點指標(biāo)、心力衰竭相關(guān)的功能評級、利尿劑的調(diào)整、生命體征以及能反應(yīng)心力衰竭病程改變或SGLT2i 效果的生物標(biāo)記物。

此外，研究者前瞻性地采集了反映出心力衰竭惡化的患者死亡、全因入院、急診、緊急照護(hù)與門診事件等信息，根據(jù)研究者判斷將住院事件分為心血管疾病或非心血管疾病，并由臨床事件委員會根據(jù)預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)以盲法裁定心力衰竭住院事件。在每次隨訪時，研究者向患者詢問因心力衰竭惡化而調(diào)整利尿劑及隨訪間隔期事件，其中以需要在急診或緊急照護(hù)使用靜脈注射藥物的心力衰竭惡化、需要增加每日利尿劑劑量的癥狀惡化以及NYHA 分級改變作為有意義變化的臨床事件。

首次事件發(fā)生時間分析采用Cox 比例風(fēng)險模型，以年齡、性別、地區(qū)、基線糖尿病、左室射血分?jǐn)?shù)與基線eGFR 為協(xié)變量，對安慰劑組與恩格列凈組的差異進(jìn)行評估。事件總數(shù)分析則采用聯(lián)合脆弱模型，以心血管死亡（對于心力衰竭事件等終點指標(biāo)）或全因死亡（對于全因入院等終點指標(biāo)）為競爭風(fēng)險，并使用與首次事件發(fā)生時間分析相同的協(xié)變量，對組間差異進(jìn)行評估。此外，研究者考慮基線NYHA分級后假定偏比例優(yōu)勢，以同一組協(xié)變量采用有序邏輯回歸分析計算了恩格列凈與安慰劑每次回訪時對NYHA 分級的影響。

2 研究結(jié)果

研究總共納入5988 例患者，安慰劑組2991 例，恩格列凈組2997 例。恩格列凈組的全因死亡或因心力衰竭住院風(fēng)險較安慰劑組減少15%，全因死亡或因心血管疾病住院風(fēng)險減少11%，全因死亡或住院風(fēng)險減少8%。與安慰劑組比較，恩格列凈組患者因心力衰竭住院和因心血管疾病住院次數(shù)更少。兩組在全因住院次數(shù)上沒有顯著差異，但恩格列凈組中需要靜脈注射利尿劑的住院次數(shù)減少了33%，并且需要靜脈注射血管升壓藥或強(qiáng)心藥的住院次數(shù)減少了27%。此外，恩格列凈可以降低因心力衰竭住院后的疾病嚴(yán)重程度，并減少諸多用于控制失代償性心力衰竭的介入手段的使用頻率。

圖1 需要靜脈注射血管升壓劑或正向強(qiáng)心劑的全因入院總次數(shù)（初次和多次）

另一方面，恩格列凈組患者因心力衰竭惡化前往急診或緊急照護(hù)的次數(shù)更少。恩格列凈在此項結(jié)局指標(biāo)上的收益在隨機(jī)后第18 日出現(xiàn)并自此維持統(tǒng)計學(xué)顯著性。與安慰劑組比較，恩格列凈組中報告上次隨訪后在院外增加了利尿劑劑量的患者與單次隨訪數(shù)更少。與此相反，恩格列凈組中報告利尿劑劑量減少的患者與單次隨訪數(shù)更多。就整體而言，恩格列凈組患者的NYHA 分級比安慰劑組更輕的比例在每次預(yù)定隨訪時增加20%-50%。這項差異自隨機(jī)后第12 周后一直保持統(tǒng)計學(xué)顯著性。

就生化檢驗和生命體征指標(biāo)來說，恩格列凈組在隨機(jī)后第4 周出現(xiàn)顯著的NT-proBNP 與尿酸降低，并且血細(xì)胞比容明顯增加。同時，經(jīng)恩格列凈治療的患者也表現(xiàn)出早期與持續(xù)的體重減輕（平均約>1 kg）與收縮壓降低（平均約>2 mmHg）。

3 評價與展望

試驗結(jié)果顯示，恩格列凈將心血管疾病死亡或因心力衰竭住院的風(fēng)險降低了21%，主要是來自因心力衰竭住院風(fēng)險的減少。將全因死亡和全因住院納入分析后，恩格列凈在死亡率和發(fā)病率上的作用仍然保持統(tǒng)計學(xué)顯著性。然而，若將分析重點擴(kuò)展至心力衰竭事件以外，恩格列凈對住院的影響便會減弱：因心力衰竭住院風(fēng)險（減少27%）＞因心血管疾病住院風(fēng)險（減少16%）＞全因住院風(fēng)險（減少7%）。本試驗受試者為HFpEF 患者，其中僅46%的住院與心血管疾病相關(guān)，僅18%與心力衰竭惡化相關(guān)，且在事件分析中逐步加入受治療影響較弱的住院患者，出現(xiàn)這樣的效果減弱是符合預(yù)期的。恩格列凈治療預(yù)防的住院包括僅使用了口服或靜脈注射利尿劑的入院，也包括需要靜脈注射血管升壓藥或強(qiáng)心藥的住院患者，以及需要重癥監(jiān)護(hù)的患者，此獲益在研究早期即以出現(xiàn)。恩格列凈對住院的影響并沒有延長恩格列凈組中因心力衰竭住院的天數(shù)。除住院事件外，恩格列凈也對減少門診心力衰竭惡化事件有重要影響。恩格列凈組患者因心力衰竭惡化前往急診或緊急照護(hù)的次數(shù)比安慰組更少，因心力衰竭惡化增加利尿劑劑量的隨訪數(shù)減少了25%，同時利尿劑劑量減少的隨訪數(shù)增加了17%。另外，恩格列凈對降低患者NYHA 分級的收益在治療初期便有所體現(xiàn)，并在整個雙盲治療期中得到維持，與臨床事件結(jié)果一致，這在使用SGLT2i 的HFrEF 患者中也有相似的報告。

圖2 需要CCU 或ICU 的經(jīng)委員會裁定因心力衰竭入院的總次數(shù)（初次和多次）。

圖3 心血管死亡、因心力衰竭住院、因心力衰竭惡化前往急診或緊急照護(hù)并需要靜脈注射治療的首次事件發(fā)生時間分析

圖4 隨訪期因心力衰竭惡化增加利尿劑劑量的門診隨訪總次數(shù)

綜上所述，EMPEROR-Preserved 研究顯示，在射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者中，恩格列凈降低了心血管死亡或心力衰竭住院的主要終點，這主要與心力衰竭住院風(fēng)險降低29% 有關(guān)。同時研究表明，恩格列凈降低了嚴(yán)重住院的風(fēng)險，這表現(xiàn)在減少了需要使用正性肌力藥物和血管加壓藥物的住院患者以及對重癥監(jiān)護(hù)。恩格列凈還降低了門診患者心力衰竭事件惡化的風(fēng)險，包括急診就診、利尿劑強(qiáng)化和心功能分級的不利變化。EMPEROR-Preserved 研究為HFpEF 患者的治療帶來新的希望。