陳彩鳳，顧明，薛瑞，張楊，李碩，李勁草，張有志，李迎

（1.云南中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，云南昆明 650500；2.軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100850；3.貴州中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，貴州貴陽(yáng) 550025）

“神州十二號(hào)”載人飛船成功發(fā)射，顯示了中國(guó)載人空間站的研究進(jìn)入了新時(shí)代。航天微重力影響人體生理機(jī)能的相關(guān)研究越來(lái)越重要。微重力、強(qiáng)輻射、禁閉、隔離、極端溫度和座艙壓力等高危的宇宙環(huán)境對(duì)人身心健康可能產(chǎn)生多維影響，最常見(jiàn)的有睡眠障礙、太空運(yùn)動(dòng)病、疼痛、過(guò)敏和鼻竇充血等［1］。為保障宇航員的身心健康及航天任務(wù)的正常進(jìn)行，宇航員往往需必要的藥物治療。在空間站期間，航天員經(jīng)常服用的藥物包括助眠劑、止痛藥物、抗過(guò)敏藥物和抗暈動(dòng)病藥物等［1-2］，但以地面用藥規(guī)律指導(dǎo)航天用藥不能保證其安全性及有效性。為此，必須更詳細(xì)地了解微重力下藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特征。本文綜述微重力下藥物吸收、分布、代謝、排泄的變化及影響藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的機(jī)體生理變化，為航天員合理、安全、有效用藥提供參考和指導(dǎo)。

1 微重力條件下藥物藥動(dòng)學(xué)的變化

1.1 吸收的變化

吸收是藥物進(jìn)入血液循環(huán)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在微重力作用下，藥物在航天員體內(nèi)的吸收可能受到多重因素影響，如太空環(huán)境因素、航天員生理因素和藥物因素等。目前，空間用藥主要以口服為主，在強(qiáng)輻射、低（缺）氧和失重等太空高危環(huán)境中，由于重力與黏滯力的無(wú)量綱比率顯著降低，藥物顆粒大小和密度對(duì)空間微重力的影響非常微弱，導(dǎo)致口服藥物在胃腸道的傳輸速率增加，從而使藥物在胃腸道的吸收過(guò)程產(chǎn)生變化［2］。此外，微重力條件下，藥物穩(wěn)定性和生命機(jī)體的生理狀態(tài)將受到不同程度的影響，航天員生理因素變化是影響藥物體內(nèi)吸收的非常重要的因素，如胃腸道的生理狀態(tài)及腸道微生物狀態(tài)等。地面模擬和飛行研究表明，重力缺失會(huì)導(dǎo)致胃腸道蠕動(dòng)減慢，使胃排空隨機(jī)性增加；此外，空間運(yùn)動(dòng)病可通過(guò)抑制胃運(yùn)動(dòng)來(lái)改變胃排空［3］。胃排空的延遲導(dǎo)致藥物胃內(nèi)滯留，影響藥物在胃及腸道內(nèi)的吸收。劉倩等［4］采用Morey-Holton 尾吊大鼠研究微重力條件下阿姆西?。╝mmoxetine）體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程。對(duì)比正常重力條件與微重力條件下口服阿姆西汀的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于常壓條件，微重力組阿姆西汀峰濃度（peak concentration，Cmax）增加3.8 倍，藥時(shí)曲線下面積（area under curve，AUC（0-t））增加3.0 倍，相對(duì)生物利用度為398.2%，這可能與微重力導(dǎo)致的胃排空減慢有關(guān)，胃排空的延遲使阿姆西汀在胃內(nèi)滯留時(shí)間延長(zhǎng)，增加其在胃內(nèi)的吸收。Polyakov 等［5］研究了維拉帕米（verapamil）、普萘洛爾（propranolol）和乙胺噻嗪（ethacizine）在正常重力條件和微重力狀態(tài)下的藥動(dòng)學(xué)變化。結(jié)果顯示，在微重力狀態(tài)下乙胺噻嗪的Cmax和Cmax/AUC（0-∞）較正常重力條件下顯著降低，而維拉帕米和普萘洛爾則無(wú)明顯變化；在微重力下維拉帕米和乙胺噻嗪相對(duì)生物利用度顯著高于正常重力條件，而普萘洛爾基本無(wú)變化；維拉帕米和普萘洛爾的相對(duì)吸收率顯著升高，乙胺噻嗪顯著下降。由此表明，在微重力下不同的藥物可能具有不同的藥動(dòng)學(xué)特征的變化。Kohn 等［6］研究了微重力下利多卡因（lidocaine）對(duì)膜流動(dòng)性影響的變化。結(jié)果顯示，膜流動(dòng)性變化可能會(huì)對(duì)微重力下疏水和兩親性物質(zhì)的吸收產(chǎn)生影響。相比正常重力下，微重力下利多卡因?qū)δち鲃?dòng)性的增加作用較小。腸道微生物對(duì)調(diào)節(jié)腸道功能具有重要作用，參與腸道內(nèi)各種物質(zhì)的消化和吸收［7］。美國(guó)宇航局為期1 年的雙胞胎太空飛行研究組通過(guò)糞便拭子評(píng)估了胃腸道微生物群落［8］。結(jié)果表明，地面受試者的微生物群豐富度始終高于太空飛行受試者，但兩者在香農(nóng)-威納指數(shù)（Shannon-Wiener index）方面無(wú)顯著差異。同一受試者不同時(shí)間點(diǎn)樣本分析結(jié)果顯示，太空飛行受試者不同時(shí)間點(diǎn)的樣本微生物群落及功能基因含量具有顯著性差異，而在地面受試者不同時(shí)間點(diǎn)的樣本則未見(jiàn)明顯差異。模擬空間環(huán)境因素研究小鼠腸道菌群的變化發(fā)現(xiàn)，在不同空間環(huán)境下，小鼠腸道菌群的種類組成和功能產(chǎn)生顯著變化，這些變化會(huì)打破原有的微生物穩(wěn)態(tài)而影響藥物在胃腸道的吸收［9-10］。

Liang 等［11］研究微重力條件下莫西沙星（mosifloxacin）在大鼠體內(nèi)代謝過(guò)程。結(jié)果表明，大鼠iv給予莫西沙星后，正常組和微重力組AUC 和Tmax等藥代參數(shù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；但口服給藥后，微重力組AUC 和半衰期（half life，t1/2）與正常組具有顯著性差異，其中微重力組AUC 比正常組降低46.7%。Wu 等［12］在研究抗暈動(dòng)病藥物東莨菪堿凝膠劑時(shí)發(fā)現(xiàn)，微重力條件下東莨菪堿口服生物利用度低且多變，將其制成透皮貼劑后吸收緩慢且作用時(shí)間延長(zhǎng)，避免了藥物在肝的首過(guò)效應(yīng)，獲得了更高的生物利用度。由此表明，在微重力作用下，劑型和給藥途徑也會(huì)對(duì)藥物吸收產(chǎn)生影響。同時(shí)，航天員在空間飲水量和藥物在胃內(nèi)的隨機(jī)定位等也會(huì)影響藥物的吸收。

1.2 分布的變化

藥物從血液向組織器官分布的速度取決于器官血流量和組織器官親和力。在微重力影響下，機(jī)體體液和血流重新分布，使各組織器官血流量相對(duì)于地面出現(xiàn)增多或減少現(xiàn)象，影響在各組織器官的藥物分布［2］。此外，藥物吸收入血后，與血漿蛋白結(jié)合程度是影響藥物在機(jī)體分布的一個(gè)非常重要的因素，只有游離型藥物才能從血液向組織轉(zhuǎn)運(yùn)。大量研究表明，長(zhǎng)期處于微重力作用的機(jī)體，其體內(nèi)血漿蛋白的濃度和功能均發(fā)生變化［3，13］，使藥物與血漿蛋白結(jié)合率發(fā)生改變，直接影響藥物在組織器官的分布，從而導(dǎo)致體內(nèi)藥物療效改變或產(chǎn)生不良反應(yīng)。紀(jì)安來(lái)等［14］研究微重力環(huán)境對(duì)大鼠血漿蛋白質(zhì)譜的影響，發(fā)現(xiàn)18個(gè)與微重力相關(guān)的特異性血漿蛋白，其中在微重力早期，有6個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量較小的蛋白表達(dá)呈上調(diào)趨勢(shì)，12 個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量較大的蛋白表達(dá)則逐漸下調(diào)；在微重力后期，該18 個(gè)蛋白表達(dá)均呈回歸趨勢(shì)。由此表明，微重力顯著影響大鼠靜脈血漿蛋白，可能會(huì)使機(jī)體內(nèi)藥物與血漿蛋白的結(jié)合率發(fā)生改變。Larina 等［15］對(duì)29 名在國(guó)際空間站執(zhí)行長(zhǎng)期任務(wù)的航天員的血漿進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示，航天員飛行2 周血漿蛋白總量顯著下降，但隨飛行時(shí)間延長(zhǎng)血漿蛋白又上升至飛行前水平；在著陸后第1 和第7 天，白蛋白分別下降至飛行前的91%和92%，α1-酸性糖蛋白1 分別下降至飛行前的65%和62%。由此表明，不同蛋白質(zhì)受空間環(huán)境的影響不同。多項(xiàng)航天及模擬微重力模型研究表明，隨著飛行時(shí)間的延長(zhǎng)，白蛋白可恢復(fù)至或接近飛行前水平［15-16］。由此推測(cè)，與白蛋白密切結(jié)合的藥物的分布可能不受微重力的影響或影響較小。

有研究報(bào)道，航天飛行可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)及膜流動(dòng)性變化，從而影響藥物跨膜擴(kuò)散和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性［3］。P-糖蛋白是一種依賴ATP 的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。微重力狀態(tài)下，在緩慢生長(zhǎng)的人成纖維細(xì)胞中P-糖蛋白的表達(dá)增加2.3 倍［17］。阿哌沙班（apixaban）是P-糖蛋白的底物，用于治療航天員頸靜脈血栓，P-糖蛋白表達(dá)的變化可能改變阿哌沙班的療效或產(chǎn)生毒性［18］。此外，腦內(nèi)存在多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和酶，包括葡萄糖、膽堿、氨基酸和神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及P-糖蛋白，影響藥物在腦內(nèi)的分布［19］。血腦屏障上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可將其底物藥物排除，并限制其進(jìn)入大腦。如機(jī)體暴露于航天環(huán)境，腦內(nèi)P-糖蛋白功能障礙可改變多種藥物的腦滲透性，這可能導(dǎo)致藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的改變或增加不良反應(yīng)［20］。

微重力作用下機(jī)體體內(nèi)藥物分布在多種因素作用下發(fā)生顯著變化，除器官血流量和血漿蛋白外，細(xì)胞屏障和藥物因素等對(duì)微重力條件下機(jī)體內(nèi)藥物的分布也會(huì)產(chǎn)生重要影響。

1.3 代謝的變化

肝是體內(nèi)能使藥物發(fā)生生物轉(zhuǎn)化的主要器官。肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上含有豐富的藥物代謝酶，如細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）單加氧酶、黃素單加氧酶和結(jié)合酶等［21］。研究表明，暴露于空間飛行和模擬微重力環(huán)境中的動(dòng)物，其肝大小、藥物代謝酶的表達(dá)或活性及酶含量均發(fā)生變化，可能使藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化發(fā)生顯著變化，導(dǎo)致航天飛行期間藥物暴露顯著增加或減少，進(jìn)一步導(dǎo)致藥物失效或毒性增加［2，12，22］。

CYP450 酶在藥物代謝中起關(guān)鍵作用。Moskaleva 等［23］研究在Bion-M1生物衛(wèi)星飛行30 d和地面對(duì)照組小鼠肝內(nèi)CYP450 酶的含量。研究結(jié)果顯示，與地面對(duì)照組相比，飛行30 d 組小鼠肝內(nèi)CYP2C29，CYP2E1 和CYP1A2 含量發(fā)生顯著變化；著陸7 d后小鼠肝內(nèi)CYP2C29含量下降至初始水平，而CYP2E1 仍保持較高水平。李玉娟等［24］將大鼠尾懸吊3，7，14 和21 d 模擬微重力效應(yīng)，研究大鼠肝微粒體中CYP1A2 蛋白和mRNA 表達(dá)水平及活性變化。結(jié)果表明，模擬微重力14 d 大鼠肝微粒體中CYP1A2 蛋白和mRNA 表達(dá)及活性顯著升高，但21 d 后各指標(biāo)有恢復(fù)至正常組的趨勢(shì)。上述研究結(jié)果提示，微重力環(huán)境下肝內(nèi)CYP450 酶各亞型的變化趨勢(shì)并不一致甚至相反，進(jìn)而增加了空間藥物代謝的復(fù)雜性。CYP450酶活性或表達(dá)和含量的改變意味著藥物消除、前體藥物活化或毒性代謝物的形成均可能不同，可能會(huì)導(dǎo)致藥物代謝程度、方向及代謝途經(jīng)發(fā)生改變。陳博等［25］采用模擬微重力模型研究龍血素B在肝的代謝特征。結(jié)果顯示，CYP1A2，CYP2C11，CYP2D1 和CYP3A2 均參與了龍血素B 的代謝，相對(duì)強(qiáng)度依次為CYP3A2＞CYP2C11＞CYP2D1＞CYP1A2；與常壓對(duì)照組相比，龍血素B 在懸尾3 和14 d 大鼠肝內(nèi)的消除顯著增加，且代謝物發(fā)生改變，這些可能與微重力對(duì)大鼠肝中CYP450 亞型表達(dá)的影響有關(guān)。Polyakov等［5］利用微重力模型研究了部分心血管藥物的藥動(dòng)學(xué)特性。結(jié)果表明，在微重力下，普萘洛爾和維拉帕米t1/2顯著降低，乙胺噻嗪t1/2顯著增加；維拉帕米清除率（clearance，Cl）變化不明顯，普萘洛爾和乙胺噻嗪Cl顯著升高；這些藥物體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的變化可能與微重力下肝內(nèi)多種酶的變化相關(guān)。Zhang等［26］采用模擬微重力模型研究葉酸在SD大鼠體內(nèi)代謝酶表型和藥動(dòng)學(xué)變化。結(jié)果顯示，在模擬微重力21 d后，葉酸在體內(nèi)Cl略升高，但無(wú)顯著性差異；在模擬微重力28 d 后，t1/2明顯增加；對(duì)不同組織中酶水平分析顯示，亞甲四氫葉酸還原酶在肝組織中變化不明顯，而在腎組織中顯著增加；胱硫醚β合酶和蛋氨酸合成酶在肝及十二指腸組織中明顯增加。由此表明，在微重力下不同藥物在體內(nèi)的代謝變化過(guò)程不同。最近有研究表明，航天飛行可能增加甘油三酯肝儲(chǔ)存，改變脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)［27］。此外，ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)和某些跨膜蛋白和離子通道的活性在真實(shí)和模擬微重力條件下也會(huì)發(fā)生變化［28］。這些變化同樣可能導(dǎo)致藥物代謝的改變，顯著增加或減少航天飛行期間藥物的暴露或毒性。

除肝外，腸道在藥物代謝中也起著重要作用。微重力作用下的微生物群落改變也可能會(huì)引起腸道代謝酶的變化，導(dǎo)致腸道藥物代謝過(guò)程發(fā)生變化［12］。Liu 等［29］研究模擬微重力下大鼠腸道蛋白和腸道代謝酶時(shí)發(fā)現(xiàn)，與正常組相比，模擬微重力組大鼠腸道組織CYP1A2、CYP2D1、CYP3A2 和乙酸脫氫酶1 表達(dá)顯著降低，谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶顯著上調(diào)，CYP2E1 表達(dá)無(wú)顯著變化，表明微重力顯著影響大鼠腸道蛋白和代謝酶的表達(dá)和活性，這可能會(huì)改變藥物在微重力下的療效或安全性。此外，微重力作用下藥物在皮膚和肺等的代謝也可能發(fā)生改變。

1.4 排泄的變化

藥物及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎以尿液形式排出體外，其次經(jīng)膽汁以糞便形式排出。從20世紀(jì)70年代早期開(kāi)始，人們就開(kāi)始研究腎對(duì)太空條件的適應(yīng)性。有研究表明，暴露在模擬微重力環(huán)境下，大鼠腎組織顯示腎小球萎縮、間充質(zhì)水腫和腎小管變性［30］。此外，Pavlakou 等［31］發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激環(huán)境和由輻射暴露引起的線粒體功能障礙導(dǎo)致多層次腎損傷，影響腎小管和腎小球的完整性及微血管和大血管的功能，顯著影響藥物排泄。陳博等［32］采用模擬微重力條件研究大鼠ig給予龍血素B后的體內(nèi)排泄情況。結(jié)果顯示，與正常對(duì)照組相比，微重力組大鼠尿液、糞便和膽汁中龍血素B的排泄量均增加，膽汁中的排泄量最大差值出現(xiàn)在給藥后4 h，尿液在給藥12 h 后出現(xiàn)排泄量明顯增加，這可能引起龍血素B 在微重力下大鼠體內(nèi)蓄積和消除緩慢；微重力組血藥濃度在4 h 后出現(xiàn)第二峰值，產(chǎn)生重吸收，這可能與微重力狀態(tài)下引起的腎損傷、腎血流重新分布以及腎血漿蛋白變化有關(guān)。鄧力等［33］研究紫檀芪在21 d 吊尾大鼠體內(nèi)的排泄規(guī)律時(shí)發(fā)現(xiàn)，與正常組相比，其在吊尾大鼠尿液和糞便中的排泄速度較快，給藥72 h 后在尿中的累積排泄量為（4.39±0.83）μg，糞排泄量為（3.83±0.69）μg，分別是正常組的2 倍和1.8 倍，這可能與微重力下腎血流量、腎功能和膽汁排泄等發(fā)生變化有關(guān)。

綜上所述，微重力狀態(tài)下的藥物排泄受多重因素影響，包括腎功能、腎血流量和膽汁等。迄今，微重力對(duì)藥物排泄的影響研究數(shù)據(jù)較少，除腎和膽汁，藥物排泄還可能受到腸道、肝及藥物劑型和穩(wěn)定性的影響。

2 微重力狀態(tài)下機(jī)體的生理變化

2.1 血流動(dòng)力學(xué)變化

重力在流體分布中起重要作用，航天員最初的體液轉(zhuǎn)移在發(fā)射前的仰臥姿勢(shì)或腿抬高至胸腹平面時(shí)已出現(xiàn)，在之后的飛行中，心輸出量持續(xù)增加，上身動(dòng)脈及靜脈擴(kuò)張，體液發(fā)生頭向轉(zhuǎn)移，使機(jī)體體液從身體下部轉(zhuǎn)移到身體上部［34-38］。Ogoh 等［39］研究了成年男性長(zhǎng)期低臥床休息的全腦血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)。結(jié)果表明，臥床30 d 后椎動(dòng)、靜脈血流基本不變，頸內(nèi)動(dòng)、靜脈血流出現(xiàn)明顯下降，而57 d 后頸內(nèi)動(dòng)脈血流恢復(fù)到基線水平。這些變化是由于長(zhǎng)期低臥床休息導(dǎo)致的動(dòng)、靜脈中大腦前后循環(huán)之間的異質(zhì)性腦血流反應(yīng)。由于藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過(guò)程與血流動(dòng)力學(xué)密切相關(guān)，微重力作用下導(dǎo)致的這些血流動(dòng)力學(xué)變化，可潛在地影響藥物吸收、分布和消除的速率和程度，增加航天員用藥安全的不確定性。

2.2 肌肉和骨丟失

在微重力作用下，肌肉和骨骼所受的引力比地球小。在太空飛行中，肌肉及骨骼的重量和力量都會(huì)減少。有研究顯示，氧化應(yīng)激及其他應(yīng)激可導(dǎo)致暴露于微重力的機(jī)體骨礦化和肌肉質(zhì)量喪失及軀干肌肉萎縮［40-41］，使體內(nèi)肌肉和骨骼系統(tǒng)所有組成部分均發(fā)生變化。Hackney 等［42］報(bào)道，航天員在太空長(zhǎng)期飛行后，手臂和大腿力量及肌肉體積等出現(xiàn)不同程度的損失，其中臂力、腿力損失分別高達(dá)20%和35%。微重力作用導(dǎo)致的肌肉和骨骼的損失不僅影響航天員的表現(xiàn)和飛行后的直立狀態(tài)，也可能會(huì)影響藥物的組織分配和結(jié)合，可能降低藥物原有的療效與安全性。

2.3 免疫功能失調(diào)

研究表明，航天飛行過(guò)程可導(dǎo)致人體免疫功能失調(diào)［43］。在國(guó)際空間站為期6個(gè)月的23名宇航員，在航天飛行期間，外周血單個(gè)核細(xì)胞對(duì)有絲分裂原刺激產(chǎn)生的干擾素γ、白細(xì)胞介素5、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素10 和腫瘤壞死因子α 持續(xù)減少［44］。人體免疫功能失調(diào)會(huì)改變機(jī)體每個(gè)器官原有的平衡，進(jìn)而影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等藥動(dòng)學(xué)過(guò)程。例如，微重力環(huán)境引起的免疫系統(tǒng)不良反應(yīng)可影響單克隆抗體的清除，而單克隆抗體可通過(guò)調(diào)節(jié)CYP450 酶活性改變藥物的代謝過(guò)程［45-46］。此外，微重力環(huán)境引起的免疫反應(yīng)的改變可能與航天員的超敏反應(yīng)癥狀有關(guān)［47］，并可增加其對(duì)藥物超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

3 結(jié)語(yǔ)

在空間站微重力環(huán)境下長(zhǎng)期工作和生活，需要更全面地了解藥物在太空環(huán)境中人體的藥動(dòng)學(xué)特征，以精確預(yù)測(cè)療效和安全性好的藥物，改善對(duì)宇航員的治療效果。在軌飛行過(guò)程中，機(jī)組人員暴露于微重力、輻射、晝夜節(jié)律及氣體改變的特殊環(huán)境中，導(dǎo)致生命機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)、胃腸道運(yùn)動(dòng)功能、腸道微生態(tài)、免疫功能和肝代謝酶等的改變，引起藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等藥動(dòng)學(xué)過(guò)程發(fā)生變化，進(jìn)而增加藥物療效的不確定性，甚至出現(xiàn)相反的效果。近年來(lái)，雖然對(duì)阿姆西汀等一些常用藥物在正常重力和微重力條件下的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行了研究（表1），但關(guān)于太空藥動(dòng)學(xué)的數(shù)據(jù)很少，在空間上可安全有效使用的藥物也非常有限。對(duì)乙酰氨基酚、東莨菪堿和安替比林是僅有的在空間上進(jìn)行過(guò)藥動(dòng)學(xué)研究的藥物，且其藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)在不同受試者之間及同一受試者的不同試驗(yàn)時(shí)間之間差異很大［1-2］。

航天飛行期間發(fā)生的生理變化會(huì)改變藥物的功效和安全性。生理變化可能與飛行時(shí)長(zhǎng)、飛行深度和宇宙環(huán)境有關(guān)，應(yīng)針對(duì)不同時(shí)長(zhǎng)模擬微重力環(huán)境及其他模擬空間環(huán)境來(lái)深入研究機(jī)體所發(fā)生的生理變化，例如胃腸功能、肝腎功能、血流動(dòng)力學(xué)和膜流動(dòng)性等。大量的輻射照射可能會(huì)改變藥物的穩(wěn)定性進(jìn)而改變藥物的作用，因此應(yīng)針對(duì)宇宙環(huán)境尋找提高藥物空間穩(wěn)定性的方法。更重要的是，傳統(tǒng)的假設(shè)和地面規(guī)律可能不能直接應(yīng)用于空間藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究，深入的空間藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究有助于更好地預(yù)測(cè)更長(zhǎng)飛行時(shí)間任務(wù)中服用藥物的藥動(dòng)學(xué)待征和藥效，如基于其受體結(jié)合或主要消除途徑的預(yù)期變化調(diào)整劑量，并最終改善治療效果?；谟钪姝h(huán)境的特殊性，藥物制劑的研究應(yīng)傾向于依從性更大、安全性更高的技術(shù)，如改變用藥方式或給藥劑型。具有緩控釋、靶向作用的經(jīng)皮給藥制劑是提高空間用藥安全性和有效性的優(yōu)勢(shì)劑型。

表1 正常重力和微重力條件下一些常用藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)