張 凡，馮巾娣，楊一諾，趙晶輝，萬(wàn) 麗，閆 穎，車 靜，郭寧寧，張佳鈺

（1.北京積水潭醫(yī)院毛發(fā)醫(yī)學(xué)研究中心 皮膚性病科，北京，100035；2.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部 臨床醫(yī)學(xué)院，北京，100191）

雄激素性脫發(fā)(androgenetic alopecia,AGA)是臨床上最常見的脫發(fā)型疾病，主要表現(xiàn)為前額兩側(cè)毛發(fā)密度降低、毛發(fā)稀疏并逐漸延伸到頭頂、前額發(fā)際線后退及M 形前額發(fā)際線[1]。目前已有多種方法可用于治療 AGA，包括口服非那雄胺、局部外用米諾地爾、光療、微針和毛發(fā)移植等。電動(dòng)微針是一種微創(chuàng)治療技術(shù)，細(xì)針在頭皮上刺破表皮及真皮淺層，該療法可增加藥物的透皮吸收，同時(shí)誘導(dǎo)治療區(qū)域的膠原蛋白生成、新血管形成和生長(zhǎng)因子產(chǎn)生[2]。本中心在應(yīng)用電動(dòng)微針聯(lián)合中藥提取物治療中重度雄激素性脫發(fā)3個(gè)月的基礎(chǔ)上，探索超過(guò)3個(gè)月以上的長(zhǎng)期治療有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

入選的17位脫發(fā)患者均來(lái)自于2021年5月至2022年1月間北京積水潭醫(yī)院皮膚科門診，其中女性8例，男性9例。17位患者每周完成一次微針治療，至少完成4個(gè)月（16次）及其以上治療，其中2位完成4個(gè)月（16次），10位完成5個(gè)月（20次），4位完成6個(gè)月（24次），1位完成7個(gè)月（28次）。年齡20～46歲，平均年齡（31.29±7.10）歲。入組Hamilton評(píng)級(jí)3a級(jí)以上，均有典型臨床表現(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①初診前1個(gè)月未局部使用生發(fā)藥物或經(jīng)過(guò)其他局部治療；②初診前2個(gè)月未系統(tǒng)使用具有生發(fā)作用或抗雄激素作用的藥物。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①妊娠或哺乳期；②心、肝、腎功能不全、高血壓、腫瘤、神經(jīng)或精神疾病史；③其它類型脫發(fā)，如斑禿、自身免疫原性脫發(fā)或藥物等其他因素引起的脫發(fā)；④頭皮毛囊萎縮以致無(wú)生發(fā)功能者；⑤6個(gè)月內(nèi)曾接受過(guò)米諾地爾或其他可能影響毛發(fā)生長(zhǎng)的藥物；⑥藥物依從性差無(wú)法耐受藥物治療者。

1.2 方 法

男性患者口服非那雄胺（商品名艾仕法，規(guī)格含量1mg，劑量1mg/d），外用5%米諾地爾（商品名達(dá)霏欣，規(guī)格含量濃度5%，劑量每次1ml，bid），域發(fā)醫(yī)用護(hù)理包電動(dòng)微針療法每周一次；女性患者口服螺內(nèi)酯（商品名螺內(nèi)酯片，規(guī)格含量20mg/片，劑量1片/次，tid）或炔雌醇環(huán)丙孕酮片（商品名達(dá)英35，規(guī)格含量每片含醋酸環(huán)丙孕酮2mg和炔雌醇0.035mg，劑量1片/d，連服21天），局部外用2%米諾地爾搽劑（商品名達(dá)霏欣，規(guī)格含量濃度2%，劑量每次1ml，bid），域發(fā)醫(yī)用護(hù)理包電動(dòng)微針療法每周一次?；颊呓邮苌鲜鲋委熤辽?個(gè)月以上，具體療程以發(fā)量滿意為標(biāo)準(zhǔn)，停止治療。

1.3 療效評(píng)估

每周治療1次，每次15‐20min，治療期間每4周評(píng)價(jià)患者療效和不良反應(yīng)?？陀^評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用毛發(fā)鏡下對(duì)患者固定區(qū)域的毛發(fā)進(jìn)行人工計(jì)數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)錄入及整理采用SPSS 27.0軟件，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用配對(duì)t檢驗(yàn)、單因素anova檢驗(yàn)，P＜0.01表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

入選17例，其中女性8例，男性9例。17位患者每周完成一次微針治療，至少完成4個(gè)月（16次）及其以上治療，其中2位完成4個(gè)月（16次），10位完成5個(gè)月（20次），4位完成6個(gè)月（24次），1位完成7個(gè)月（28次）。年齡20～46歲，平均年齡（31.29±7.10）歲。

2.2 治療情況

17位患者中，16位接受治療4‐6月后即獲得滿意效果終止治療，占比94%。毛發(fā)根數(shù)隨治療次數(shù)的變化見表2。

表2 毛發(fā)根數(shù)隨治療次數(shù)的變化

隨著治療次數(shù)增加，毛發(fā)根數(shù)呈增多趨勢(shì)，且組間毛發(fā)根數(shù)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）（見表3）。

表3 相鄰治療組之間的毛發(fā)根數(shù)差異

隨著治療次數(shù)的增加，毛發(fā)增加根數(shù)呈下降趨勢(shì)，組間毛發(fā)增加根數(shù)之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見圖2）。

表1 17 例患者病情統(tǒng)計(jì)

圖1 毛發(fā)根數(shù)隨治療次數(shù)的變化

圖2 各治療組間毛發(fā)增加數(shù)

3 討論

雄激素性脫發(fā)（androgenetic alopecia，AGA）是男性最常見的脫發(fā)類型，是雄激素介導(dǎo)的事件。循環(huán)中的雄激素，包括二氫睪酮（Dihydrotestosterone，DHT），通過(guò)真皮毛乳頭的毛細(xì)血管進(jìn)入毛囊，與毛乳頭細(xì)胞內(nèi)的雄激素受體結(jié)合，抑制Wnt、Stat3和Shh，上調(diào)Dickkopf相關(guān)蛋白1和BMP4[3]。Dkk‐1是Wnt通路的有效抑制劑[4]。BMP4蛋白通過(guò)激活DKK通路抑制毛囊生長(zhǎng)[5]5。

微針是一種微創(chuàng)設(shè)備，可破壞皮膚的角質(zhì)層，造成暫時(shí)性、含水的空洞，促進(jìn)藥物分子進(jìn)入表皮[6]。許多研究表明，微針可促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)，增強(qiáng)局部療法的滲透性，是雄激素性脫發(fā)的一項(xiàng)安全有效的輔助療法[3,7‐21]。

毛發(fā)生長(zhǎng)的可能機(jī)制有二，其一是調(diào)節(jié)毛發(fā)周期，其二是新生毛囊再生[22]。微針治療不足以造成全層厚度的傷口，有研究認(rèn)為其涉及了刺激Wnt/β‐catenin通路的微創(chuàng)傷，從而促進(jìn)了毛發(fā)生長(zhǎng)[16,23]。Kim等人[24]發(fā)現(xiàn)反復(fù)微針刺激誘導(dǎo)小鼠模型的毛發(fā)生長(zhǎng)，誘導(dǎo)Wnt3a、β‐catenin、VEGF、Wnt10b mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)增加，而Wnt/β‐catenin信號(hào)通路和VEGF均在誘導(dǎo)生長(zhǎng)期中發(fā)揮作用，因此，微針治療中的毛發(fā)生長(zhǎng)主要機(jī)制可能是調(diào)節(jié)毛發(fā)周期的作用而非新生毛囊再生所致。有研究發(fā)現(xiàn)微針通過(guò)釋放生長(zhǎng)因子和激活真皮乳頭相關(guān)干細(xì)胞來(lái)發(fā)揮作用。微針造成的輕微物理創(chuàng)傷，可以誘導(dǎo)膠原蛋白的形成，并形成孔道以增強(qiáng)局部的藥物滲透[25]。在經(jīng)皮膠原誘導(dǎo)中，組織反應(yīng)極度依賴于穿孔的深度和密度，不同的微針刺入方式也會(huì)引發(fā)不同的皮膚生理反應(yīng)，微針促進(jìn)持續(xù)的表皮增厚，基底層核極性正?；?，日光性彈力組織變性減少，Ⅰ型、Ⅲ型和Ⅳ型膠原（基底膜的組分）增加[26]。針刺還可破壞陳舊的硬化瘢痕線并使其重新血管化，成纖維細(xì)胞的遷移和增殖可誘導(dǎo)新血管和新膠原的形成[27]。

微針可促進(jìn)藥物的傳遞，并增加皮膚對(duì)不同化合物的吸收。局部用藥的主要局限性就是經(jīng)皮吸收差，角質(zhì)層對(duì)大于500分子量的分子起到了物理屏障作用，且其富含脂質(zhì)和神經(jīng)酰胺，限制了親水性藥物的滲透性[28]。微針治療可誘導(dǎo)角質(zhì)屏障的機(jī)械性變化，在皮膚中形成微米級(jí)的通道，從而輸送包括蛋白質(zhì)在內(nèi)的多種分子[29‐31]，提高大分子的吸收率，最高可達(dá)80%[32]。這些微通道在10分鐘后會(huì)自發(fā)關(guān)閉，使表皮屏障保持完整，因此不會(huì)發(fā)生術(shù)后感染[33]。微針還可去除毛囊漏斗部的鱗屑和皮脂殘留物，使脂質(zhì)產(chǎn)品更有效地滲入[33]。

綜上，微針促進(jìn)毛發(fā)再生的機(jī)制，不單單是一個(gè)給藥系統(tǒng)，否則療效就會(huì)出現(xiàn)閾值，其誘導(dǎo)毛發(fā)再生的機(jī)制還包括：

①誘導(dǎo)毛發(fā)生長(zhǎng)相關(guān)基因（如VEGF、β‐catenin、Wnt3a、Wnt10b）過(guò)表達(dá)24，調(diào)節(jié)毛發(fā)周期，刺激真皮毛乳頭，促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)[7,32,34]。

②皮膚屏障完整度遭到破壞，釋放細(xì)胞因子（ⅠL‐1α、ⅠL‐8、ⅠL‐6、TNF‐α、GM‐CSF），且有新生血管擴(kuò)張、角質(zhì)形成細(xì)胞遷移[7]。

③傷口愈合反應(yīng)[35,36]：微針治療后會(huì)釋放血小板衍生生長(zhǎng)因子，通過(guò)血小板活化和皮膚傷口再生機(jī)制增加表皮生長(zhǎng)因子水平，促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)；微針治療后形成的傷口愈合的微環(huán)境，激活了毛囊區(qū)域的干細(xì)胞；受傷背景下有新生血管形成，有利于毛發(fā)生長(zhǎng)[3]。

④作為給藥途徑，促進(jìn)藥物的滲透和吸收[33,37]。

在本次臨床觀察中，17位患者中，94%的患者在接受4‐6月的治療即獲得滿意效果，說(shuō)明絕大多數(shù)中重度雄激素性脫發(fā)患者上述治療模式的療程設(shè)置可以在4‐6個(gè)月。入組的17位患者終止治療時(shí)，成毛干的數(shù)目均達(dá)到150根及其以上，說(shuō)明中重度雄激素性脫發(fā)患者在接受4個(gè)月及其以上的電動(dòng)微針聯(lián)合中藥提取物治療后，普遍可以獲得較為滿意的治療效果。隨著治療次數(shù)增加，尤其在連續(xù)4‐6個(gè)月治療周期中，患者毛發(fā)根數(shù)呈持續(xù)增多趨勢(shì)，說(shuō)明采用較長(zhǎng)周期微針治療可以讓患者獲得持續(xù)受益。患者在4‐6個(gè)月治療的組間對(duì)比中，雖然毛發(fā)計(jì)數(shù)較上一組增加有下降趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明治療并不會(huì)因?yàn)榀煶痰脑黾佣霈F(xiàn)效果降低或無(wú)效的現(xiàn)象。隨著治療次數(shù)的增加，每月毛發(fā)增加根數(shù)之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示在完成6個(gè)月治療后，如患者仍有治療意愿，該療法仍可收獲較好的臨床效果，可繼續(xù)治療。

綜上所述，電動(dòng)微針聯(lián)合中藥提取物治療中重度雄激素性脫發(fā)的長(zhǎng)期治療效果明確，可以有效增加毛發(fā)密度、減少脫發(fā)量，操作簡(jiǎn)單,副作用輕微,恢復(fù)時(shí)間短，具有廣泛的應(yīng)用前景。