何 婷，王 輝，孫天駿，劉 偉

（1.解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心燒傷整形醫(yī)學(xué)部，北京，100048；2.甘肅省人民醫(yī)院燒傷科，甘肅 蘭州，730000）

下肢慢性創(chuàng)面是導(dǎo)致中老年患者肢體功能不全和殘疾的主要原因，其發(fā)生因素眾多。目前對糖尿病性、放射性、壓力性等因素引起的慢性創(chuàng)面研究較多，而對結(jié)締組織病引起的創(chuàng)面研究相對缺乏。據(jù)流行病學(xué)研究顯示，約20%‐30%的慢性創(chuàng)面與結(jié)締組織病相關(guān)[1]。結(jié)締組織病引起的皮膚慢性創(chuàng)面在臨床上表現(xiàn)為難愈性皮膚潰瘍，常伴多器官受累，而治療上多需要應(yīng)用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等特殊藥物，這些構(gòu)成了它區(qū)別于其他皮膚創(chuàng)面的主要特點(diǎn)，也是治療上的難點(diǎn)。本研究回顧分析了1例我院收治的結(jié)締組織病導(dǎo)致小腿皮膚壞死伴感染案例的臨床特征及診治經(jīng)過，以加強(qiáng)臨床醫(yī)生對該病的了解，減少誤診和漏診，以期為該病的診斷和治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

患者，女，53歲，主因“右下肢皮膚壞死伴感染19天”入院，自訴2021年11月起自覺四肢皮膚逐漸變硬，右下肢尤甚，右膝關(guān)節(jié)皮膚發(fā)紅，皮溫高，右下肢腫脹逐漸加重。11月15日右小腿無明顯誘因出現(xiàn)水皰，皰破后皮膚創(chuàng)面不愈，演變?yōu)闈?，面積逐漸增大，表面皮膚壞死，黑色痂皮覆蓋，有少量滲液，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，給予抗感染及創(chuàng)面換藥處理，效果不佳，皮膚壞死面積繼續(xù)擴(kuò)大，伴有明顯異味，遂于2021年12月4日入我院進(jìn)一步治療。

入院查體：患者偏瘦，全身皮膚色偏黑，口腔內(nèi)多顆牙齒缺失，鼻尖變尖，肩背部、腰背部可見色素沉著與色素脫失存在，全身皮膚多發(fā)花生米大小白色皮損，少數(shù)覆白色鱗屑（圖1）。創(chuàng)面情況：右下肢腫脹，部分創(chuàng)面表面黑痂覆蓋，部分創(chuàng)面痂皮已脫落，可見暗黃色脂肪組織，滲出較多，有少量淡黃色分泌物，觸痛遲鈍（圖2）。實(shí)驗(yàn)室檢查提示：紅細(xì)胞 2.96×1012/L↓，血紅蛋白 86 g/L↓，總蛋白 60.4 g/L↓，白蛋白 30.5 g/L↓，降鈣素原 0.19 ng/ml↑，D‐二聚體 1166 ng/ml↑，血沉 35 mm↑。

圖1 患者入院時皮膚情況

圖2 患者入院時小腿創(chuàng)面情況

1.2 ?？茩z查

根據(jù)患者的癥狀、體征及既往雷諾病史，結(jié)合風(fēng)濕免疫?？埔庖姡o予相應(yīng)化驗(yàn)檢查示：C反應(yīng)蛋白 23.2 mg/L↑，免疫球蛋白ⅠgG 18.64 g/L↑，免疫球蛋白ⅠgE 131.7 ⅠU/ml↑，抗核抗體ANA 陽性（）1:160（混合型：胞漿型著絲點(diǎn)型），抗著絲點(diǎn)抗體 陽性（），線粒體抗體 陽性（）。ECT‐唾液腺靜態(tài)顯像示：雙側(cè)腮腺、頜下腺、舌下腺外形輪廓界限顯示欠清晰，腺體內(nèi)放射性分布較稀疏，接近本底水平，含Vc 5 min后，各腺體內(nèi)放射性分布未見明顯變化，口腔內(nèi)未見明顯放射性濃聚，提示唾液腺顯像符合干燥綜合征征象。淚液分泌試驗(yàn)：右眼10 mm，左眼5 mm，符合干眼癥征象。胸部CT檢查（圖3）示：1、雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)影，良性結(jié)節(jié)可能性大，符合Lung‐RADS 2類；2、心包局部增厚，少量心包積液；3、雙側(cè)胸膜局部增厚；4、肝右葉鈣化灶。初步考慮：結(jié)締組織?。ǜ稍锞C合征？硬皮?。浚?。

圖3 患者胸部CT 情況

1.3 治療方法

再次請風(fēng)濕免疫專科會診后診斷：結(jié)締組織?。ǜ稍锞C合征可能，硬皮病可能），于入院第4d開始給予甲潑尼龍片 24mg，口服，1/日；硫酸羥氯喹0.2g，口服，2/日；白芍總苷膠囊 0.6g，口服，2/日對癥治療。考慮到患者一般情況差，口服激素后可能導(dǎo)致創(chuàng)面感染擴(kuò)散加重，手術(shù)時機(jī)適當(dāng)延后。在此期間，創(chuàng)面每日予以清創(chuàng)換藥，逐步去除壞死痂皮，用體積分?jǐn)?shù)3%過氧化氫、碘伏及生理鹽水局部反復(fù)沖洗。創(chuàng)面分泌物細(xì)菌培養(yǎng)提示：多耐藥的鮑曼不動桿菌、陰溝腸桿菌及化膿性鏈球菌（藥物敏感試驗(yàn)提示對多種抗生素敏感）。根據(jù)創(chuàng)面培養(yǎng)結(jié)果，結(jié)合患者的自身情況，我們選擇利奈唑胺注射液抗感染治療。

入院后10d，患者病情穩(wěn)定，行第一次手術(shù)治療——創(chuàng)面探查及壞死組織清除術(shù)。術(shù)中切除壞死的皮膚組織，見皮下壞死的范圍超過皮膚壞死的范圍，脂肪呈暗黃色，部分液化，有少量黏稠的黃色膿性分泌物（圖4），部分機(jī)化，呈干酪樣，擴(kuò)大清創(chuàng)范圍，深度達(dá)深筋膜淺層，留取多塊創(chuàng)緣的皮膚組織行病理活檢，考慮創(chuàng)面感染較重，留置負(fù)壓吸引裝置，持續(xù)吸出壞死組織，并定時灌洗，二期再行植皮手術(shù)封閉創(chuàng)面。

圖4 患者第一次手術(shù)時術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后情況

入院后18d，患者口服抗結(jié)締組織病的藥物滿兩周，再次復(fù)查各項(xiàng)免疫指標(biāo)示：C反應(yīng)蛋白 13.0↑mg/L，免疫球蛋白ⅠgG 16.45g/L↑，血沉 5mm，各項(xiàng)指標(biāo)較前均好轉(zhuǎn)。拆除創(chuàng)面負(fù)壓吸引裝置后見創(chuàng)基新鮮肉芽組織生長，未見明顯的異常分泌物（圖5‐①②），考慮可行植皮手術(shù)封閉創(chuàng)面。

入院后19 d，行第二次手術(shù)治療——創(chuàng)面清創(chuàng)植皮術(shù)，選擇頭部刃厚皮片移植封閉創(chuàng)面（圖5‐③④）。術(shù)后一周查看皮片存活情況，可見絕大部分皮片都存活良好，術(shù)區(qū)隔日換藥。

入院后33d，即第二次術(shù)后兩周，再次復(fù)查各項(xiàng)指標(biāo)示：紅細(xì)胞 4.04×1012/L，血紅蛋白 115g/L，降鈣素原 0.022ng/ml，D‐二聚體 159ng/ml，C反應(yīng)蛋白1.7mg/L，免疫球蛋白ⅠgG 11.69g/L，血沉 5mm。各項(xiàng)指標(biāo)均已恢復(fù)正常，術(shù)區(qū)基本愈合，風(fēng)濕免疫科會診建議：1.添加免疫抑制劑復(fù)方環(huán)磷酰胺片100mg，口服，1/隔日；2.甲潑尼龍減至22mg，口服，1/日，后每周減半片，減至2片維持復(fù)診；繼續(xù)目前羥氯喹、白芍總苷治療；3.加骨化三醇膠丸0.25ug，口服，1/日；4.用藥2周后復(fù)查血常規(guī)，肝腎功能。

2 結(jié)果

入院后39d，患者病情穩(wěn)定，創(chuàng)面痊愈出院（圖5‐⑤⑥），指導(dǎo)患者出院后的口服藥物治療及復(fù)查，隨訪至今無不適癥狀。

圖5 患者第二次手術(shù)術(shù)前、術(shù)后及出院時小腿情況

3 討論

結(jié)締組織病(connective tissue disease，CTD)是以血管和結(jié)締組織慢性炎癥為基礎(chǔ)病理改變，累及全身多個系統(tǒng)的一類自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性肌炎／皮肌炎、系統(tǒng)性硬化癥、混合性結(jié)締組織病、干燥綜合征、白塞病等[2]。皮膚含有豐富的結(jié)締組織和血管，是結(jié)締組織病最常受累的器官。與壓力性損傷的病理過程不同，結(jié)締組織病的皮膚損傷一般是以深層組織受累為早期表現(xiàn)的皮膚全層缺血壞死，特點(diǎn)為：皮損面積大，愈合時間長，易出現(xiàn)感染、壞死，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者肢體功能障礙，甚至截肢、死亡等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[3]。本例患者下肢出現(xiàn)皮膚破潰后，創(chuàng)面進(jìn)行性擴(kuò)大、加深，逐漸出現(xiàn)壞死感染，這與結(jié)締組織病引起的皮膚損害特征相吻合。

治療結(jié)締組織病引起的皮膚損傷，一方面是針對結(jié)締組織病的病因治療，另一方面是針對創(chuàng)面的修復(fù)。在結(jié)締組織病病因治療方面，通常需要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑等特殊藥物。理論上來說，糖皮質(zhì)激素的使用是結(jié)締組織病患者感染風(fēng)險增加的主要因素，可能會導(dǎo)致傷口愈合延遲、感染擴(kuò)散。有研究報道，使用潑尼松劑量大于20 mg/d時，感染風(fēng)險增加2‐4倍[4，5]。但既往研究顯示，大部分結(jié)締組織病患者隨著激素的使用或加用其他改善病情的藥物后，病情得到控制，并且超過半數(shù)的患者皮膚損傷經(jīng)保守治療就可以愈合或好轉(zhuǎn)[6]。因此，皮膚病損的發(fā)生與發(fā)展更多的是與疾病本身的活動進(jìn)展有關(guān)，而糖皮質(zhì)激素的使用并不會增加皮膚病損發(fā)生的風(fēng)險，相反地，激素通過控制病理性的免疫反應(yīng)，有可能減輕皮膚血管和結(jié)締組織的損害而促進(jìn)病損的修復(fù)。

免疫調(diào)節(jié)劑如免疫抑制劑環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、他克莫司以及抗瘧藥羥氯喹等的使用可以有效緩解結(jié)締組織病的病情，但是它們作用于不同的環(huán)節(jié)，如環(huán)磷酰胺進(jìn)入體內(nèi)與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA的合成，可能對創(chuàng)面修復(fù)起抑制作用；而羥氯喹與巰基相互作用、干擾酶的活性、抑制前列腺素的形成等，可能對皮膚修復(fù)影響較小。因此，本例患者在第一次手術(shù)前使用甲潑尼龍及羥氯喹治療結(jié)締組織病，經(jīng)過一周的治療，血沉由35mm降至 5mm，完全恢復(fù)正常，而C反應(yīng)蛋白由 23.2降至13mg/L，免疫球蛋白ⅠgG 由18.64降至16.45g/L，均趨于正常水平，說明結(jié)締組織病的病情得到有效控制。在第二次手術(shù)植皮后兩周，復(fù)查C反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白ⅠgG及血沉，各項(xiàng)指標(biāo)均已恢復(fù)正常，術(shù)區(qū)移植皮片存活好、創(chuàng)面完全封閉，此時再加用免疫抑制劑環(huán)磷酰胺，使得病情得到完全緩解，創(chuàng)面順利修復(fù)。

最新的研究顯示，對于因循環(huán)障礙或雷諾現(xiàn)象引起的皮膚潰瘍，使用鈣通道阻滯劑、抗血小板藥物等可能會有較好的治療效果[7，8]，但以上經(jīng)驗(yàn)尚缺乏隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)證據(jù)支持。對于手指和足趾末端的皮膚潰瘍，可以考慮使用前列腺素[9]。另外，抗凝藥物、內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶5抑制劑等可用于系統(tǒng)性硬化癥皮膚潰瘍的治療中[10]。

對于皮膚損傷、創(chuàng)面的修復(fù)，一般來說，小面積的皮膚潰瘍可能通過控制疾病活動后保守治療就可以愈合。而大面積皮膚壞死、感染或伴有深部組織外露的創(chuàng)面往往需要通過手術(shù)治療[11]。對于結(jié)締組織病的患者來說，手術(shù)治療同樣存在諸多風(fēng)險，例如皮膚感染擴(kuò)散、壞死范圍擴(kuò)大，移植皮片或皮瓣組織壞死，創(chuàng)面經(jīng)久不愈，甚至造成截肢、死亡等嚴(yán)重后果。這些風(fēng)險的控制往往需要積極控制病情，選擇合適的手術(shù)時機(jī)，既穩(wěn)定了病情，又不至于對創(chuàng)面造成二次打擊。如果錯失時機(jī)，使得疾病的不利因素相互作用，進(jìn)入一種惡性循環(huán)，這會大大提升救治的難度。因此，我們需要把握以下三個原則：首先，穩(wěn)定結(jié)締組織病的病情是手術(shù)的前提和基礎(chǔ)；其次，手術(shù)方式應(yīng)盡可能簡單、快速、有效；最后，治療結(jié)締組織病的藥物應(yīng)盡可能減少對手術(shù)后創(chuàng)面修復(fù)的影響。本例患者在入院后第4天，明確診斷后積極給予緩解結(jié)締組織病的藥物，及時有效地控制了病情，經(jīng)過一期清創(chuàng)探查，去除壞死組織，控制感染，確保創(chuàng)面基底新鮮后積極行二期植皮手術(shù)封閉創(chuàng)面，選擇頭部刃厚皮片移植，成活率較高，最終快速有效的封閉創(chuàng)面，也不影響結(jié)締組織病的有效治療。

綜上所述，結(jié)締組織病引起的皮膚壞死伴感染是一種特殊類型的創(chuàng)面，在治療上應(yīng)當(dāng)首先控制病情活動，在此基礎(chǔ)上再考慮手術(shù)治療，手術(shù)應(yīng)力求簡單有效，應(yīng)重視圍手術(shù)期的感染管控并加強(qiáng)綜合治療，這是成功修復(fù)此類創(chuàng)面的關(guān)鍵。