韓 曦，康 佳，何小榮，王亞琴，胡 盈，袁 峰

(1.陜西省人民醫(yī)院產(chǎn)科，陜西 西安 710068；2.兵器工業(yè)衛(wèi)生研究所神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710065)

亞臨床甲狀腺功能減退(Subclinical hypothyroidism，SCH)是一種常見的妊娠期內(nèi)分泌紊亂，發(fā)病率約為2%～4%[1]，無明顯臨床癥狀，僅表現(xiàn)為血清促甲狀腺激素(Thyroxine thyroid stimulating hormone,TSH)升高，而游離四碘甲狀腺原氨酸(Free thyroxine，F(xiàn)T4)在正常范圍。有研究報道，SCH合并甲狀腺過氧化物酶抗體(Thyroid peroxidase antibody，TPOAb)表達與不良妊娠結(jié)局(妊娠期糖尿病、子癇前期、胎兒窘迫、胎盤早剝、羊水少及胎兒生長受限)等密切相關(guān)[2-4]。但也有相反觀點提出[5]。這種研究差異性可能與SCH診斷標準不同導致篩選的SCH人群不同有關(guān)。因此，本研究擬采用不同標準診斷SCH，一方面評估不同診斷標準下妊娠早期SCH的發(fā)病率差異；同時探討不同診斷標準下SCH合并 TPOAb表達對妊娠的影響。

1 資料及方法

1.1 一般資料 采用回顧性研究方法，收集2019年6月至2020年6月于陜西省人民醫(yī)院首次產(chǎn)檢孕周<12周并分娩的單胎孕產(chǎn)婦共740例；并同期選取首次產(chǎn)檢孕周< 12 周，且孕早期 TSH<2.5 mU/L，血清FT4在非孕期的正常范圍水平的孕婦 285 例為對照組。病例納入標準：①孕婦年齡18～40歲；②既往無甲狀腺疾病史；③無地方性甲狀腺腫病區(qū)生活史；④無慢性高血壓、2型糖尿病及其他慢性疾病病史；⑤無精神系統(tǒng)病史及家族史；⑥觸診或B超未發(fā)現(xiàn)甲狀腺疾病。診斷標準及分組：①2011年ATA標準：根據(jù)2011年美國甲狀腺協(xié)會(American Heart Association，ATA)推薦的孕早期TSH>2.5 mU/L，血清FT4在非孕期的正常范圍水平即可診斷為亞甲減(2011年ATA標準組)。②2017年ATA標準：根據(jù)2017年ATA推薦的孕早期TSH>4.0 mU/L，血清FT4水平在非孕期的正常范圍水平即可診斷為亞甲減(2017年ATA標準組)。③國內(nèi)標準組：賀譯平等[5]根據(jù)美國生化臨床研究所及我國推薦的標準制定的孕早期特異性的TSH及FT4參考值分別為0.27～5.76 mU/L和11.04～20.82 pmol/L。因此，當TSH>5.76 mU/L，F(xiàn)T4在11.04～20.82 pmol/L即可診斷為孕早期亞甲減(國內(nèi)標準組)。④本院標準組：陜西省人民醫(yī)院放免中心采用的甲狀腺素檢測試劑盒的孕早期參考范圍為TSH：0.06～4.21 mU/ml，F(xiàn)T4:11.41～23.56 pmol/L,即孕早期TSH>4.12 mU/ml，F(xiàn)T4在11.41～23.56 pmol/L即診斷妊娠合并亞甲減(本院標準組)。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集：以問卷調(diào)查形式收集研究對象的年齡、孕周及妊娠合并癥等資料。

1.2.2 實驗室測定：采集受檢者晨起空腹靜脈血 3 ml，標本采集后送至陜西省人民醫(yī)院放免中心進行統(tǒng)一測量，使用全自動化學發(fā)光儀進行血清TSH、FT4及甲狀腺原氨酸 (Free triiodothyronine,FT3)的測定。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較采用方差分析,P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同診斷標準下妊娠早期亞甲減發(fā)病率比較 在740例孕產(chǎn)婦中，我們首先按照2011年ATA的亞甲減標準診斷的孕早期亞甲減孕婦為227例，發(fā)病率為30.68%，而2017年ATA亞甲減標準診斷的孕早期亞甲減孕產(chǎn)婦為58例，發(fā)病率為7.84%，比較差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。其次，以國內(nèi)亞甲減標準診斷的孕產(chǎn)婦僅為15例，發(fā)病率為2.03%，顯著低于2011年ATA及2017年ATA亞甲減診斷標準組，差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。最后，我們采用本院特異性的孕早期亞甲減標準診斷的孕早期甲減孕產(chǎn)婦為53例，發(fā)病率為7.16%，與2011年ATA標準組及國內(nèi)標準組亞甲減發(fā)病率比較，差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，而與2017年ATA標準組亞甲減的發(fā)病率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 不同亞甲減診斷標準組妊娠合并癥發(fā)病情況

2.2.1 2011年ATA標準診斷亞甲減孕婦妊娠并發(fā)癥發(fā)病情況：與對照組相比，2011年ATA標準組的流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎膜早破、羊水少及胎兒生長受限的發(fā)生率顯著升高，差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，而貧血的發(fā)病率在兩組之間比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表1。

表1 2011年ATA標準組中TPOAb陽性及陰性亞甲減孕婦妊娠合并癥發(fā)病率比較[例(%)]

2.2.2 2017年ATA標準診斷亞甲減孕婦妊娠合并癥發(fā)病情況：2017年ATA標準診斷的亞甲減孕婦的流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎膜早破、羊水少及胎兒生長受限的發(fā)病率均顯著高于對照組(均P<0.05)，而貧血的發(fā)病在兩組之間比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表2。

2.2.3 國內(nèi)標準診斷亞甲減孕婦妊娠合并癥發(fā)病情況：國內(nèi)標準診斷的亞甲減孕婦的流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破、貧血及胎兒生長受限的發(fā)病率均顯著高于對照組(均P<0.05)，但妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病及羊水少的發(fā)病率兩組之間比較無統(tǒng)計學差異(均P>0.05)。見表2。

2.2.4 本院標準診斷亞甲減孕婦妊娠合并癥發(fā)病情況： 本院標準診斷的亞甲減孕婦的流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎膜早破、羊水少及胎兒生長受限的發(fā)病率均顯著高于對照組(均P<0.05)，而貧血的發(fā)病在兩組之間比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表2。

表2 不同亞甲減診斷標準組妊娠合并癥比較[例(%)]

2.3 不同診斷標準下TPOAb陽性孕產(chǎn)婦亞甲減發(fā)病率比較 在740例孕產(chǎn)婦中，TPOAb陽性者為77例，陰性者為663例。我們按照不同的亞甲減診斷標準分別分析TPOAb(+)及TPOAb(-)組的亞甲減發(fā)病率：①2011年ATA標準組中，TPOAb(+)組中的亞甲減發(fā)病率為46.75%，顯著高于TPOAb(-)組的28.81%，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；②2017年ATA標準組中，TPOAb(+)組及TPOAb(-)組的亞甲減發(fā)病率分別為22.08%及6.18%，比較差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；③國內(nèi)標準組中，與TPOAb(-)組的亞甲減發(fā)病率相比，TPOAb(+)組發(fā)病率顯著升高(1.36% 與7.79%)，比較差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；④采用本院亞甲減診斷標準，TPOAb(+)及TPOAb(-)組的亞甲減發(fā)病率分別為20.77%及5.58%，兩者比較差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。

2.4 不同的亞甲減診斷標準組中TPOAb(+)及TPOAb(-)孕婦妊娠合并癥比較 ①2011年ATA標準組：TPOAb(+)組的流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、羊水少及胎兒生長受限發(fā)病率均顯著高于TPOAb(-)組，差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；但兩組之間妊娠合并貧血及胎膜早破發(fā)病率比較無統(tǒng)計學差異(均P>0.05)。見表1。②2017年ATA標準組：TPOAb(+)組的流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病及胎兒生長受限發(fā)病率均顯著高于TPOAb(-)組，差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；但兩組之間妊娠合并貧血、胎膜早破及羊水少的發(fā)病率比較無統(tǒng)計學差異(均P>0.05)，見表3。③國內(nèi)標準組：與TPOAb(-)組相比，TPOAb(+)組早產(chǎn)及胎兒生長受限發(fā)病率顯著升高(均P<0.05)，而流產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、妊娠合并貧血、胎膜早破及羊水少的發(fā)病率在兩組之間比較均無統(tǒng)計學差異(均P>0.05)。見表4。④本院診斷標準組：在本院診斷標準組中，TPOAb(+)組的流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病及胎兒生長受限發(fā)病率均顯著高于TPOAb(-)組(均P<0.05)，而妊娠合并貧血、胎膜早破及羊水少發(fā)病率在兩組之間比較差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表5。

表3 2017年ATA標準組中TPOAb陽性及陰性亞甲減孕婦妊娠合并癥發(fā)病率比較[例(%)]

表4 國內(nèi)標準組中TPOAb陽性及陰性亞甲減孕婦妊娠合并癥發(fā)病率比較[例(%)]

表5 本院診斷標準組中TPOAb陽性及陰性亞甲減孕婦妊娠合并癥發(fā)病率比較[例(%)]

3 討 論

3.1 不同標準診斷亞甲減的發(fā)病情況及其對妊娠影響 SCH是妊娠常見的內(nèi)分泌紊亂之一，受到了內(nèi)分泌學及圍產(chǎn)醫(yī)學的廣泛關(guān)注。由于SCH無明顯臨床癥狀，因此其診斷主要依賴于血清中的TSH及FT4水平。亞甲減的TSH診斷切點值從2011年ATA指南首次提出，截至目前經(jīng)歷了多次修訂。現(xiàn)最新的2019年國內(nèi)指南及2017年ATA指南均推薦各地區(qū)或醫(yī)院應(yīng)建立自身的甲狀腺激素參考值，若無條件建立，可考慮孕早期采用TSH為4.0 mU/ml最為亞甲減參考范圍的上限[6-7]。

在一項896例妊娠期早期女性的研究中，Du等[8]分別采用當?shù)靥禺愋约安煌改贤扑]，即：2012年妊娠及產(chǎn)后甲狀腺疾病指南、2017年ATA指南、2011年ATA指南推薦的TSH切點值( TSH>4.16、4.0、5.17、2.5 mU/L)診斷SCH，其發(fā)病率分別為4.35%、5.92%、1.56%和20.87%，其中TSH>4.0 mU/L和TSH>4.16 mU/L診斷的SCH發(fā)病率無統(tǒng)計學差異(均P>0.05)，其余各組兩兩比較均有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。這一結(jié)果說明2017年ATA指南推薦或當?shù)靥禺愋訲SH標準更為適用于當?shù)卦性缙谠袐DSCH的篩選，從而減少漏診或誤診率。我們研究也證實了這一觀點。采用2017年ATA指南推薦的標準及我院特異性標準診斷的SCH的發(fā)病率較為接近(7.84%和7.15%)，而2012年ATA指南推薦的TSH截斷值2.5 mU/ml診斷的SCH發(fā)病率高達30.68%，存在診斷過度可能。自2011年ATA指南發(fā)布后，大量循證醫(yī)學證據(jù)也有相似的觀點，即：TSH>2.5 mU/ml作為SCH診斷的截斷值導致SCH診斷率偏高，存在干預(yù)過度可能[9]。此外，我們采用同為陜西地區(qū)賀譯平等[10]提出的國內(nèi)TSH>5.76 mU/ml作為參考上限診斷SCH的發(fā)病率僅為2.03%，遠遠低于目前研究報道[11]，這表明采用TSH>5.76 mU/ml作為SCH診斷的截斷值存在診斷不足，導致部分SCH人群漏診。這表明SCH診斷的TSH切點值應(yīng)根據(jù)最新指南推薦的4 mU/ml或建立本地區(qū)或本實驗室的特異性參考范圍，而并非一味的采用固有參考值，即使位于同一地區(qū)，這可能與各實驗室或醫(yī)院檢測采用的試劑盒種類不同有關(guān)。此外，Zhou等[11]報道妊娠期亞甲減與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、妊娠期糖尿病、早產(chǎn)、流產(chǎn)及低出生比重兒密切相關(guān)。不僅如此，羊水少、胎膜早破、新生兒呼吸窘迫及低Apgar評分也與妊娠期SCH的發(fā)病密切相關(guān)[12]。我們的研究也有類似發(fā)現(xiàn)。除了國內(nèi)標準外，其余標準診斷的SCH患者的流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破、羊水少、胎兒生長受限、妊娠期高血壓及妊娠期糖尿病發(fā)病率均顯著升高。這表明我們應(yīng)于孕早期及時篩查亞甲減并把握干預(yù)時機，以減少孕期合并癥的發(fā)生，為母嬰安全保駕護航。值得強調(diào)的是，國內(nèi)診斷標準組SCH患者的妊娠期糖尿病及妊娠期高血壓發(fā)病呈升高趨勢，但無統(tǒng)計學差異，可能與國內(nèi)標準制定的TSH切點值過高，使診斷的SCH患者僅為15例，樣本量較少有關(guān)，這有待于后續(xù)增大樣本量進一步證實。

3.2 不同診斷標準下亞甲減并發(fā)TPOAb的發(fā)病情況及其對妊娠的影響 TPOAb是甲狀腺自身免疫性抗體，其通過與甲狀腺激素合成過程中的關(guān)鍵酶——甲狀腺過氧化物酶(TPO)結(jié)合而抑制TPOAb活性，是甲狀腺自身免疫異常的血清學指標。有研究報道，TPOAb陽性是亞甲減或甲減的獨立危險因素[13-14]。妊娠早期胎兒細胞進入母體循環(huán)后，激活了母體的自身免疫系統(tǒng)，導致母體甲狀腺在免疫細胞的浸潤作用下，濾泡結(jié)構(gòu)遭到破壞使大量TPO釋放入血，刺激母體TPOAb的合成增加，從而抑制甲狀腺激素分泌，最終發(fā)展為自身免疫性亞甲減或甲減。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)無論采用哪種診斷標準，TPOAb陽性者的亞甲減發(fā)病率均顯著高于TPOAb陰性者，這與目前多數(shù)的研究報道一致[15-16]。

TPOAb陽性，尤其是合并亞甲減可能會給母體及胎兒帶來潛在的風險，造成妊娠的不良結(jié)局，并對胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育甚至智力產(chǎn)生不良影響[3,17]。我們的研究在一定程度上證實了這點。采用2011年ATA標準、2017年ATA標準及本院標準診斷的SCH合并TPOAb(+)者的早產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、羊水少、胎膜早破、胎兒生長受限及流產(chǎn)率較TPOAb(-)者顯著升高。這些數(shù)據(jù)表明TPOAb(+)合并亞甲減與妊娠不良結(jié)局高度相關(guān)，潛在的機制可能為：①妊娠相當于同種異體移植，母體處于免疫抑制狀態(tài)，TPOAb陽性將導致母體與胎兒之間的免疫調(diào)節(jié)紊亂，導致胎盤功能低下，從而誘發(fā)早產(chǎn)或流產(chǎn)。此外，TPOAb對人絨毛膜促性腺激素(HCG)的交叉免疫抑制作用及甲狀腺激素抑制作用均增加了妊娠期流產(chǎn)風險。②妊娠中晚期，孕婦對甲狀腺激素需求的增加導致機體內(nèi)甲狀腺激素相對不足，引起下丘腦-垂體-甲狀腺軸處于應(yīng)激狀態(tài)，使甲狀腺激素過度調(diào)節(jié)，從而影響了三羧酸循環(huán)的氧化磷酸化，從而誘發(fā)早產(chǎn)[18]。③亞甲減中TSH的升高促進了內(nèi)皮細胞的功能紊亂，造成血液高凝及心肌收縮力降低，導致胎盤血液灌注減少，進而引發(fā)了妊娠期高血壓。而TPOAb陽性可能起協(xié)同作用，這與TPOAb免疫抑制甲狀腺激素分泌，進而反饋促進TSH分泌增加有關(guān)。④亞甲減與妊娠期糖尿病的關(guān)系仍存在爭議。但大量研究證據(jù)揭示亞甲減與胰島素抵抗密切相關(guān)[19]。這可能與亞甲減孕婦體內(nèi)葡萄糖-脂肪酸循環(huán)增加使外周血胰島素反應(yīng)型下降有關(guān)。此外，有研究證實亞甲減誘導的妊娠期糖尿病與甲狀腺的自身免疫有關(guān)。Li等[20]報道妊娠期糖尿病組TPOAb陽性率為27.08%，顯著高于對照組的8.42%，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，這說明TPOAb與妊娠期糖尿病發(fā)生有一定的相關(guān)性，但具體的分子機制需進一步探討。 ⑤多數(shù)研究表明亞甲減合并TPOAb陽性與羊水多密切聯(lián)系，考慮與妊娠期妊娠期糖尿病發(fā)病率升高，母體血清高血糖狀態(tài)引發(fā)的高滲性利尿有關(guān)。但在我們研究的740例孕產(chǎn)婦中，羊水過多僅為3例，樣本量偏小，因此未進一步分析，僅探討了羊水少的發(fā)病情況。我們發(fā)現(xiàn)除了2011年ATA標準外，其余標準診斷的SCH合并TPOAb陽性組的羊水少發(fā)病率比較均無統(tǒng)計學差異，但研究中SCH合并TPOAb陽性者樣本例數(shù)偏少，不排除結(jié)果偏倚可能，有待于后續(xù)擴大樣本量進一步證實。

綜上所述，妊娠期亞甲減及TPOAb表達與不良妊娠結(jié)局，如早產(chǎn)、流產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病及胎膜早破密切相關(guān)，因此孕早期應(yīng)加強血清TSH及TPOAb監(jiān)測，把握孕早期的治療時機，以降低母胎并發(fā)癥，保障孕期母嬰安全。