張少華，張 超，張 鵬

(1.西安大興醫(yī)院，陜西 西安 710016；2.西安市第三醫(yī)院，陜西 西安 710018)

視網(wǎng)膜病變?yōu)樘悄虿〕Ｒ?jiàn)并發(fā)癥，患者可由于視網(wǎng)膜毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)、視網(wǎng)膜屏障功能障礙等因素，致使黃斑水腫(Macular edema，ME)的發(fā)生[1]。糖尿病黃斑水腫(Diabetic macular edema，DME)在糖尿病患者中的發(fā)生率約為7%，是導(dǎo)致糖尿病患者視力損失的重要因素，嚴(yán)重者可導(dǎo)致失明，研究發(fā)現(xiàn)，DME可發(fā)生于糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabetic retinopathy，DR)的任何階段[2]?？寡軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vescular endothelial growth factor，VEGF)為治療DME的一線治療方法，能夠有效改善患者視功能，其中阿柏西普屬于常用藥物，可促使ME的消退，并發(fā)癥發(fā)生率低，近年來(lái)在DME的治療中應(yīng)用逐漸廣泛[3]。光學(xué)相干斷層掃描(Optical coherence tomography，OCT)為DME診斷、病情評(píng)估的常用無(wú)創(chuàng)檢查方法，根據(jù)患者OCT特征的差異，目前主要將DME分為3種：彌漫性黃斑水腫(Diffuse retinal thickening，DRT)、囊性黃斑水腫(Cystoidmacularedema，CME)以及漿液性視網(wǎng)膜脫離(Serous retinal detachmen，SRD)。研究發(fā)現(xiàn)，不同類(lèi)型DME患者在抗VEGF藥物治療后，可由于病理機(jī)制的不同，導(dǎo)致臨床療效不一，但不同研究結(jié)果具有一定差異[4]。目前關(guān)于阿柏西普治療不同類(lèi)型DME的效果及影響因素研究較少，因此，本研究納入DME患者80例，對(duì)此進(jìn)行了分析，以為不同類(lèi)型DME患者的治療及預(yù)后評(píng)估提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2019年1月至2020年12月西安大興醫(yī)院收治的DME患者80例95眼，其中男46例53眼，女34例42眼，平均年齡(61.87±7.68)歲。根據(jù)OCT(德國(guó)海德堡Spectralis)檢查結(jié)果，確定患者眼DME分型，并據(jù)此分別納入DRT組、DME組和SRD組。DME分型標(biāo)準(zhǔn)[5]：彌漫性黃斑水腫(DRT)：患者視網(wǎng)膜發(fā)生海綿樣腫脹，視網(wǎng)膜內(nèi)呈現(xiàn)不規(guī)則弱反射。囊性黃斑水腫(CME)：視網(wǎng)膜可見(jiàn)弱反射含積液囊腔，神經(jīng)上皮增厚。漿液性視網(wǎng)膜脫離(SRD)：黃斑中心凹下呈弱反射，且合并視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮隆起。三組年齡、糖尿病病程、糖化血紅蛋白(Glycated hemoglobin，HbA1c)等基線資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1?；颊呔橥?，本研究經(jīng)審查符合《赫爾辛基宣言》。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)OCT、眼底檢查等，確診為DME[6]；2型糖尿??；精神和認(rèn)知功能正常者；黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(Central macular thickness，CMT)>250 μm；接受隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：非糖尿病所致黃斑水腫；伴青光眼、葡萄膜炎等其他影響視功能疾病；血糖控制不佳；屈光間質(zhì)混濁明顯；眼部手術(shù)史；肝腎等臟器功能?chē)?yán)重障礙；無(wú)法配合眼底等檢查者；近期接受糖皮質(zhì)激素等其他治療；惡性腫瘤；伴其他視網(wǎng)膜病變；過(guò)敏體質(zhì)；不耐受治療者。

表1 三組患者的基線資料比較

1.2 治療方法 所有患者均完善裂隙燈、OCT等術(shù)前眼部檢查，充分散瞳后，行眼部表面麻醉，開(kāi)瞼后，分別采用5%聚維酮碘、生理鹽水沖洗結(jié)膜囊，隨后于顳上距角膜緣后約3.5 mm處行阿柏西普(注冊(cè)證號(hào)S20180010， 40 mg/ml)玻璃體腔注射，2 mg/次，拔針后對(duì)穿刺點(diǎn)進(jìn)行按壓，使用左氧氟沙星眼用凝膠(國(guó)藥準(zhǔn)字H20040234)涂抹后包扎。術(shù)后常規(guī)使用抗生素進(jìn)行抗感染治療。每月1次，連續(xù)注射3次。隨后若患者BCVA減少至Snellen視力表20/40以下，ME復(fù)發(fā)或CMT提高≥100 μm，則再次注射。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效比較：對(duì)三組治療有效率進(jìn)行分析，其中療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]：顯效：治療后，視力增加≥5行，未見(jiàn)視網(wǎng)膜滲漏，ME明顯減輕或消失；有效：治療后，視力增加1～4行，視網(wǎng)膜滲漏、ME減輕；無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)者。

1.3.2 治療不同時(shí)間的眼部參數(shù)比較：觀察三組治療前，治療1、3、6和12個(gè)月時(shí)的最佳矯正視力(Best corrected visual acuity，BCVA)、CMT。其中CMT檢查使用OCT進(jìn)行水平線性掃描，參數(shù)如下：模式：512×496，區(qū)域6 mm×6 mm，深度1.9 mm，CMT為患者視網(wǎng)膜色素上皮層(RPE)外側(cè)與神經(jīng)上皮層間的距離。

1.3.3 治療前后BCVA、CMT的改變量比較：觀察三組治療前和治療12個(gè)月時(shí)BCVA、CMT的改變量。

1.3.4 阿柏西普注射次數(shù)：觀察三組隨訪12個(gè)月過(guò)程中患者的阿柏西普注射次數(shù)。

1.3.5 影響DME患者阿柏西普治療效果的危險(xiǎn)因素分析： 收集患者的臨床資料，根據(jù)治療效果分為有效組和無(wú)效組，并比較兩組的臨床資料，以及使用二元Logistic回歸分析影響DME患者對(duì)阿柏西普治療反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。其中臨床資料包括年齡、性別、吸煙史、糖尿病病程、空腹血糖、HbA1c、DME類(lèi)型、基線CMT、基線BCVA、增生型DR、橢圓體(EZ)中斷、外界膜(ELM)中斷。其中EZ/ELM中斷均使用OCT檢查進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1 三組患者治療效果比較 DRT組的治療有效率明顯高于SRD組(P<0.05)。CME組治療有效率與DRT組、SRD組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 三組患者治療效果比較[例(%)]

2.2 三組患者治療不同時(shí)間BCVA比較 治療1、3、6及12個(gè)月，DRT組、CME組以及SRD組的BCVA均高于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。治療前和治療1、3、6、12個(gè)月，DRT組BCVA均高于SRD組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。治療1個(gè)月和12個(gè)月，DRT組BCVA均高于DME組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前和治療1、3、6、12個(gè)月，CME組和SRD組BCVA比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 三組患者治療不同時(shí)間BCVA比較

2.3 三組患者治療不同時(shí)間CMT比較 治療1、3、6以及12個(gè)月，DRT組、CME組以及SRD組的CMT均低于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。治療前和治療后1、3、6、12個(gè)月，DRT組CMT均低于SRD組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。治療1、3、6、12個(gè)月，DRT組CMT均低于CME組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。治療前和治療后1、3、6、12個(gè)月，CME組CMT均低于SRD組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 三組患者治療不同時(shí)間CMT比較(μm)

2.4 三組患者治療前后BCVA、CMT改變量比較 DRT組BCVA改變量高于SRD組，CMT改變量高于CME組和SRD組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。CME組和SRD組的BCVA、CMT改變量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 三組患者治療前后BCVA、CMT改變量比較

2.5 三組患者隨訪期間阿柏西普注射次數(shù)比較 DRT組阿柏西普注射次數(shù)(5.23±0.53)次，CME組為(5.40±0.51)次，SRD組為(6.34±0.49)次。SRD組阿柏西普注射次數(shù)高于DRT組和CME組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。DRT組和CME組阿柏西普注射次數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.6 有效組和無(wú)效組臨床資料比較 有效組和無(wú)效組年齡、性別、吸煙史、糖尿病病程、空腹血糖、HbA1c、基線CMT、基線BCVA、增生型DR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。有效組DME類(lèi)型、EZ中斷、ELM中斷與無(wú)效組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

2.7 DME患者阿柏西普治療效果影響因素分析 將DME類(lèi)型、EZ中斷、ELM中斷作為自變量，治療效果作為因變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析，賦值方法：DME類(lèi)型(DRT=0，CME=1，SRD=2)，EZ中斷(是=1，否=0)，ELM中斷(是=1，否=0)，治療無(wú)效(是=1，否=0)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DME類(lèi)型、EZ中斷、ELM中斷均為影響DME患者阿柏西普治療效果的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 DME患者阿柏西普治療效果影響因素分析

3 討 論

我國(guó)糖尿病患者高居世界各國(guó)首位，患者達(dá)1.3億，其中DR在糖尿病患者中的發(fā)生率達(dá)35%，為主要并發(fā)癥之一[8]。研究發(fā)現(xiàn)，DR患者視網(wǎng)膜的缺氧等病變可促使VEGF水平增加，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷，使視網(wǎng)膜內(nèi)屏障受損，導(dǎo)致血管通透性增加；可影響視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的連接，使?jié)B漏增加，導(dǎo)致視網(wǎng)膜外屏障損傷，進(jìn)而促使DME的發(fā)生、發(fā)展[9]。阿柏西普等抗VEGF藥物為治療DME的常用方法，能夠減輕VEGF水平，促使患者視網(wǎng)膜內(nèi)屏障(iBRB)和視網(wǎng)膜外屏障(oBRB)功能的修復(fù)，還可抑制眼內(nèi)炎癥因子的釋放，減輕視網(wǎng)膜水腫，且半衰期長(zhǎng)[10]。然而仍有部分患者療效不明顯，使注射次數(shù)增多，進(jìn)而可明顯加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理壓力[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，不同類(lèi)型DME患者經(jīng)抗VEGF藥物治療后，療效、預(yù)后等均具有一定差異[12]。但是目前的研究多集中于雷珠單抗和康伯西普等抗VEGF藥物，關(guān)于阿柏西普對(duì)不同類(lèi)型DME的療效仍需深入研究。通過(guò)明確阿柏西普治療不同類(lèi)型DME的效果及影響因素，可為臨床中阿柏西普的應(yīng)用提供參考。

本研究中，治療1、3、6以及12個(gè)月，DRT組、CME組以及SRD組的BCVA、CMT均優(yōu)于治療前，提示阿柏西普治療DME的效果確切。這可能是由于VEGF-A、胎盤(pán)生長(zhǎng)因子等因子水平的提高均可促使視網(wǎng)膜毛細(xì)血管通透性的提高，阿柏西普能夠多靶點(diǎn)結(jié)合上述因子，減輕血管通透性，且具有良好的抗新生血管效果，進(jìn)而達(dá)到對(duì)DME的治療作用[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療12個(gè)月，DRT組BCVA均高于CME組和SRD組，CMT均低于CME組和SRD組，CME組CMT低于SRD組，DRT組BCVA改變量高于SRD組，CMT改變量高于CME組和SRD組，且SRD組的阿柏西普注射次數(shù)均明顯較高。提示對(duì)于DRT患者，注射次數(shù)較低即可獲得良好的治療效果，SRD組注射次數(shù)較高，且更易于產(chǎn)生較差的治療反應(yīng)。

但是目前關(guān)于抗VEGF藥物治療不同類(lèi)型DME的效果具有一定爭(zhēng)議。李璐希等[14]的研究則發(fā)現(xiàn)，康伯西普治療下，不同類(lèi)型DME患者BCVA、CMT均發(fā)生明顯改善，其中DRT、CME患者的改善情況均明顯優(yōu)于SRD患者。鄭華賓等[15]分析了康伯西普對(duì)白內(nèi)障術(shù)后不同類(lèi)型DME的治療效果，該研究選擇1+PRN方法進(jìn)行治療，并進(jìn)行了為期12個(gè)月的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療前，不同類(lèi)型DME患者的BCVA、CMT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療3個(gè)月后，患者的BCVA、CMT逐漸穩(wěn)定，DRT組和CME組患者BCVA、CMT均優(yōu)于SRD組，且SRD組的注射次數(shù)明顯偏多。提示與DRT和CME相比，SRD患者經(jīng)康伯西普治療后可能具有較差的治療反應(yīng)。徐心雨等[16]的研究則認(rèn)為，玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗后，不同類(lèi)型DME患者的BCVA、CMT均發(fā)生明顯改變，尤其是合并激光光凝治療，其中DRT改善最好。上述研究均與本研究結(jié)果相似，提示與DRT相比，SRD患者經(jīng)抗VEGF藥物治療后的效果較差。

然而張怡等[17]對(duì)DME患者的研究發(fā)現(xiàn)，雖然治療前SRD組患者BCVA和CMT更差，但是康伯西普治療后，其形態(tài)學(xué)和CMT改變更佳，治療后3個(gè)月患者CMT低于CME和DRT患者；DRT患者雖然基線下的BCVA和CMT較好，但是形態(tài)學(xué)反應(yīng)最低。也有研究認(rèn)為，SRD和非SRD DME患者雷珠單抗治療前后的BCVA、CMT以及二者改變量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。上述結(jié)果間的差異可能與樣本選擇、隨訪時(shí)間、樣本量、治療方法等的不同引起。

本研究發(fā)現(xiàn)，DME類(lèi)型為影響DME患者阿柏西普治療效果的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這可能是由于DRT被認(rèn)為屬于ME發(fā)展早期，主要病理機(jī)制為VEGF水平升高，發(fā)生由繆勒氏細(xì)胞異常所致的iBRB損傷，使血管通透性提高所致，在此過(guò)程中，患者并未發(fā)生囊性改變，因此治療后的BCVA和CMT恢復(fù)情況較好[19-20]。對(duì)于CME患者，由于VEGF、炎癥因子等的影響使繆勒氏細(xì)胞損傷加重導(dǎo)致液化壞死，致使內(nèi)核層等處液體擴(kuò)散至中央?yún)^(qū)，出現(xiàn)囊性空洞，使iBRB損傷進(jìn)一步加重。SRD患者主要是因視網(wǎng)膜炎癥因子持續(xù)高水平以及缺氧缺血，累及RPE功能，使液體轉(zhuǎn)移受限，促使液體大量聚集于視網(wǎng)膜外層，且對(duì)EZ/ELM產(chǎn)生較大影響。目前認(rèn)為，SRD患者的病理機(jī)制不僅僅為VEGF水平的增高，還與RPE功能異常相關(guān)，因此經(jīng)阿柏西普治療后SRD患者M(jìn)E雖然減退，但是術(shù)前、術(shù)后不同時(shí)間患者BCVA、CMT的恢復(fù)仍然有限，使注射次數(shù)率增加。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)，EZ/ELM中斷為影響DME患者阿柏西普治療效果的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中EZ屬于高視敏度區(qū)域，其內(nèi)含有豐富的感光細(xì)胞，EZ損傷提示視網(wǎng)膜能量代謝異常，與光感受器的功能明顯相關(guān)。ELM可抑制視網(wǎng)膜內(nèi)蛋白等大分子的轉(zhuǎn)移，具有大分子屏障的作用。目前認(rèn)為，EZ/ELM中斷可促使VEGF水平的上升以及視網(wǎng)膜液體聚集，進(jìn)而促使CMT水平的提高，增強(qiáng)視力損傷，參與至DME的發(fā)生和發(fā)展。也有研究發(fā)現(xiàn)，雖然通過(guò)抗VEGF治療可減輕EZ/ELM中斷，但是療效有限。

綜上所述，阿柏西普可明顯改善不同類(lèi)型DME患者的BCVA和CMT，其中DRT患者更易于獲得較好的治療反應(yīng)，且注射次數(shù)更少。合并SRD、EZ中斷、ELM中斷的DME患者在阿柏西普治療后獲得較差療效的風(fēng)險(xiǎn)更高。