包志賢,杜潔,馬小莉,劉敏,鄭亞,王玉平,姬瑞

各種病因引起的肝硬化發(fā)展至失代償期均可導(dǎo)致門靜脈高壓，進(jìn)一步發(fā)展至食管和(或)胃靜脈曲張，約有50%的肝硬化患者會發(fā)生食管胃靜脈曲張[1]。食管胃靜脈曲張破裂出血(esophageal and gastric variceal bleeding，EVB)是終末期肝硬化患者最常見的并發(fā)癥和主要的死亡原因[2]，其出血發(fā)生率為25%～40%[3]。目前，靜脈曲張破裂出血為上消化道出血的主要病因，食管胃靜脈曲張一旦發(fā)生破裂，在短時間內(nèi)即可造成大量失血，且病死率相對較高，已成為影響國民健康的衛(wèi)生問題，早期診斷與治療食管靜脈曲張可顯著降低其出血風(fēng)險，提高患者的生存率和改善生活質(zhì)量，內(nèi)鏡下成功止血治療是患者生存的關(guān)鍵[5]。因此早期內(nèi)鏡診治極為重要，但由于我國先進(jìn)內(nèi)鏡技術(shù)匱乏、內(nèi)鏡醫(yī)師短缺、內(nèi)鏡診斷技術(shù)及經(jīng)驗不足等問題，嚴(yán)重制約了我國早期診斷和治療食管靜脈曲張，使食管胃靜脈曲張破裂出血仍為上消化道出血的主要原因[6]。目前由于不同國家及地區(qū)的醫(yī)療條件不同，使得EVB的發(fā)生率因地區(qū)而異，在治療方式的選擇上也尚無相對統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。近些年來內(nèi)窺鏡技術(shù)快速發(fā)展，各種內(nèi)鏡“三明治”療法憑借其安全性高、有效性好等優(yōu)點，已在臨床上常規(guī)應(yīng)用于食管胃靜脈曲張治療中[7]。同時，我國學(xué)者李坪教授在內(nèi)鏡治療的硬件基礎(chǔ)上結(jié)合多年內(nèi)鏡治療經(jīng)驗在國內(nèi)外首先提出了ESVD[8]，與傳統(tǒng)內(nèi)鏡下注射技術(shù)相比，其具有精準(zhǔn)性強(qiáng)、止血率高，治療徹底、經(jīng)濟(jì)等多個優(yōu)點[9]。近年來，此技術(shù)已應(yīng)用于國內(nèi)多家醫(yī)院，且有相關(guān)的研究報道，但這些研究大都病例數(shù)量相對較少。因此，本文通過Meta分析對ESVD與“三明治”療法對比治療成人食管胃底靜脈曲張的相關(guān)隨機(jī)對照研究進(jìn)行系統(tǒng)評價，以評估ESVD的安全性及有效性，為臨床實踐提供有說服力的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機(jī)系統(tǒng)檢索PUBMED、Web of Science、Cochrane Library對照試驗注冊庫、EMbase數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫等中英文數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括：內(nèi)鏡下精準(zhǔn)斷流術(shù)、精準(zhǔn)斷流、斷流、食管胃靜脈曲張、食管靜脈曲張、胃靜脈曲張、靜脈曲張、曲張靜脈、靜脈、曲張、療效、效果等；英文檢索詞包括：endoscopic selective varices devascularization、ESVD、endoscopic、devascularization、esophageal and gastric、gastroesophageal、esophagus、esophageal、gastric、varicose、varix、varices、varicosis等，采用自由詞和主題詞結(jié)合的形式，檢索時間均從建庫至2022年01月18日，并手工檢索相關(guān)的期刊雜志。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 已公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗，研究內(nèi)容主要為ESVD與“三明治”療法對比治療食管胃靜脈曲張的安全性和有效性。

1.2.2 研究對象 ①≥18歲，經(jīng)病理檢查證實為任意型別的食管胃靜脈曲張；②納入研究前未采取靜脈曲張手術(shù)及介入治療者；③未合并心肺功能重度障礙、惡性腫瘤和凝血功能重度障礙者；④自身免疫系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)無重度病變者；⑤非過敏體質(zhì)者。

1.2.3 干預(yù)措施 ESVD與“三明治”療法的比較。其中“三明治”療法包括傳統(tǒng)“三明治”療法(碘油-組織膠-碘油)和改良“三明治”療法(聚桂醇-組織膠-聚桂醇)，若食管出現(xiàn)靜脈曲張，則采用硬化劑或套扎治療。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo)

主要指標(biāo)：①治療總有效率：總有效率=顯效率+有效率。顯效：食管曲張靜脈形態(tài)變?yōu)橹卸纫韵峦瑫r紅色征消失，且胃底曲張靜脈團(tuán)變?yōu)闂l索狀并縮小超過50%；有效：食管曲張靜脈形態(tài)變?yōu)橹卸纫韵碌t色征未消失或僅有紅色征消失，且胃底曲張靜脈團(tuán)塊縮小25%～50%；②靜脈曲張消除率。

次要指標(biāo)：①術(shù)后3月再出血率；②并發(fā)癥總發(fā)生率。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)納入的文獻(xiàn)(同一研究中心的系列研究選擇數(shù)據(jù)最完整的研究)；②綜述、個案報道、護(hù)理體會等病例研究；③無法獲取全文和原始研究數(shù)據(jù)不能提取的研究。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取

根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究者獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評價，并進(jìn)行交叉核對，若在此過程中出現(xiàn)分歧，應(yīng)該由第3名研究者進(jìn)行裁決得出結(jié)果。

提取的相關(guān)文獻(xiàn)資料包括：①文獻(xiàn)特征資料：第一作者、地域、出版年份、研究對象的年齡和性別、干預(yù)措施、樣本量、疾病類型等；②結(jié)局資料：結(jié)局指標(biāo)及其定義和原始數(shù)據(jù)；③方法學(xué)資料：隨機(jī)化、分配隱匿、盲法和失訪等相關(guān)資料。當(dāng)文章信息不全時，應(yīng)盡可能與原作者取得聯(lián)系并予以補(bǔ)充。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

對于納入的隨機(jī)對照試驗，由2名研究員采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的RCT偏倚評價工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價，其中包括6個條目：①隨機(jī)分配方法;②分配隱藏;③盲法;④結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的不完整性;⑤選擇性報告研究結(jié)果;⑥其他偏倚來源。每個條目有高風(fēng)險、低風(fēng)險、不確定風(fēng)險三個選項。

1.6 統(tǒng)計分析

本研究采用RevMan 5.4和STATA 16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。采用Q檢驗和I2值判斷異質(zhì)性，若納入的各研究無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P≥0.05，I2≤50%)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.05，I2>50%)，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯的臨床異質(zhì)性后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，若存在明顯的臨床異質(zhì)性，則進(jìn)行敏感性分析、亞組分析或只行描述性分析。分別采用相對危險度(risk radio，RR)和加權(quán)均數(shù)差值(Weighted Mean Difference，WMD)作為二分類變量和連續(xù)性變量的效應(yīng)量指標(biāo)，并計算95%CI用Egger檢驗分析發(fā)表偏倚，若P<0.05，提示有一定的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索和篩選結(jié)果

共檢索出181篇文獻(xiàn)，去重后剩余90篇，閱讀標(biāo)題與摘要，排除63篇，初步納入27篇文獻(xiàn)，閱讀全文后，排除13篇對照措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終入選14篇，全部為中文文獻(xiàn)，共1 433例病例。文獻(xiàn)篩選流程及納入文獻(xiàn)的基本信息分別見圖1、表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

納入的14篇文獻(xiàn)中，7篇采用了隨機(jī)數(shù)表法，評價為“低風(fēng)險”；均無對分配隱匿和結(jié)果評估過程采用盲法的相關(guān)報道，評價為“不清楚”；且均無數(shù)據(jù)不完整和選擇性報告，評價為“低風(fēng)險”；但都有對受試者未實施盲法的報道，評價為“高風(fēng)險”，見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治療總有效率 納入的文獻(xiàn)中，有8篇文獻(xiàn)[10-19]將治療總有效率作為主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行測量。Meta 分析結(jié)果顯示，研究間異質(zhì)性較大(I2=79%，P<0.000 1)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析(RR=1.24，95%CI: 1.07～1.43，P=0.004)，表示ESVD組與“三明治”組治療總有效率的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，即ESVD組的治療總有效率高于“三明治”組，表明與“三明治”療法相比，ESVD有助于改善患者的治療效果，見圖3。

圖3 治療總有效率森林圖

2.3.2 靜脈曲張消除率 納入的文獻(xiàn)中，有8篇文獻(xiàn)[10-19]將靜脈曲張消除率作為主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行測量。Meta分析結(jié)果顯示，研究間異質(zhì)性較小(I2=14%，P=0.32)，故采用固定效應(yīng)模型分析(RR=2.14，95%CI:1.73～2.64，P<0.000 01)，表示ESVD組與“三明治”組靜脈曲張消除率的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，即ESVD組的靜脈曲張消除率高于“三明治”組，表明與“三明治”療法相比，ESVD有助于消除患者的靜脈曲張，見圖4。

圖4 靜脈曲張消除率森林圖

2.3.3 術(shù)后3月再出血率 納入的文獻(xiàn)中，有10篇文獻(xiàn)[12-19]將術(shù)后3月再出血率作為主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行測量。Meta分析結(jié)果顯示，研究間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.87)，故均采用固定效應(yīng)模型分析(RR=0.44，95%CI:0.32～0.61，P<0.000 01)，表示ESVD組與“三明治”組術(shù)后三月再出血率的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，即ESVD組的術(shù)后3月再出血率低于“三明治”組，表明與“三明治”療法相比，ESVD有助于緩解患者的術(shù)后再出血情況，見圖5。

圖5 術(shù)后三月再出血率森林圖

2.3.4 并發(fā)癥總發(fā)生率 納入的文獻(xiàn)中，有10篇文獻(xiàn)[10, 12-16, 18, 19]將并發(fā)癥總發(fā)生率作為主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行測量。Meta分析結(jié)果顯示，研究間異質(zhì)性較小(I2=48%，P=0.04)，故均采用固定效應(yīng)模型分析(RR= 0.87，95%CI: 0.73～1.04，P=0.12)，表示ESVD組與“三明治”組并發(fā)癥總發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明與“三明治”療法相比，ESVD不能有效降低患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，見圖6。

圖6 并發(fā)癥總發(fā)生率森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析

采用Egger檢驗進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示：治療總有效率(P=0.761)和并發(fā)癥總發(fā)生率(P=0.278)無明顯發(fā)表偏倚；靜脈曲張消除率(P=0.040)和術(shù)后三月再出血率(P=0.010)存在一定的發(fā)表偏倚，由于小樣本研究較多導(dǎo)致的。

2.5 敏感性分析

對本研究全部的4個結(jié)局指標(biāo)分別采取固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩種模型合并效應(yīng)量的統(tǒng)計學(xué)意義一致，表明本研究結(jié)果穩(wěn)健可信。

3 討論

近年來，內(nèi)鏡技術(shù)快速發(fā)展，目前內(nèi)鏡治療技術(shù)有內(nèi)鏡下注射硬化劑、注射組織膠、套扎治療、聯(lián)合治療及介入治療等多種方法[20]，內(nèi)鏡治療主要目標(biāo)為有效地止血，減輕靜脈曲張以預(yù)防其再出血或徹底消除靜脈曲張[21]。在我國“三明治”療法常用于治療胃靜脈曲張[7]，內(nèi)鏡下注射硬化劑或套扎術(shù)則多用于治療食管靜脈曲張[6]，內(nèi)鏡治療憑借創(chuàng)傷小、有效性高、安全性好等優(yōu)勢，逐步代替?zhèn)鹘y(tǒng)手術(shù)治療，使得治療食管胃底靜脈曲張逐步進(jìn)入微創(chuàng)化時代，但內(nèi)鏡治療后1年內(nèi)隨訪發(fā)現(xiàn)有高達(dá)18.1%的再出血率[22]。傳統(tǒng)的內(nèi)鏡治療，內(nèi)鏡下直接觀察到的曲張靜脈進(jìn)行注射或套扎治療[23]，而內(nèi)鏡檢查存在一定不足，即僅能觀察到管腔內(nèi)部情況(黏膜層曲張靜脈)，而不能直觀得評價深層靜脈、管腔外靜脈、門靜脈及其肝內(nèi)外分支情況，更無法明確曲張靜脈的供血情況，因此傳統(tǒng)內(nèi)鏡治療在選擇目標(biāo)血管時存在盲區(qū)[24]。ESVD則在術(shù)前通過內(nèi)窺鏡、CTA等檢查明確診斷食管胃靜脈曲張[25-26]，判斷靜脈曲張嚴(yán)重程度、曲張靜脈的分布，并根據(jù)血流學(xué)特點進(jìn)行分型，將食管胃靜脈曲張分為4種情況[8](Ⅰ型.靜脈回流上行類、Ⅱ型. 靜脈回流下行類、Ⅲ型. 靜脈回流上下型、Ⅳ型.靜脈回流No-way型)，此分類法不僅簡化了食管胃靜脈曲張的分類，而且明確曲張靜脈的來源支及去路支，從而為術(shù)中精準(zhǔn)斷流提供理論依據(jù)，徹底地封堵所有曲張靜脈及其來源支，精準(zhǔn)封堵曲張靜脈從而達(dá)到止血目的，同時也在最大程度上預(yù)防再次出血，提高了治療的有效性和安全性，為食管胃靜脈曲張內(nèi)鏡下治療提供了新的方案[27]。

作為一種微創(chuàng)內(nèi)鏡手術(shù)，ESVD以一個全新的方式預(yù)防和治療食管胃靜脈曲張破裂出血，精準(zhǔn)斷流術(shù)對曲張靜脈及其交通支均進(jìn)行徹底封堵，且盡可能減少內(nèi)鏡在食管和胃中的操作時間[8]。ESVD原理和傳統(tǒng)斷流術(shù)類似，對曲張靜脈及側(cè)支循環(huán)進(jìn)行封堵斷流，實際上患者的門脈高壓未得到根本性解決，而門脈高壓是肝硬化食管胃靜脈曲張的獨立危險因素[28]，肝硬化患者的食管胃靜脈仍有可能再次發(fā)生曲張。因此，精準(zhǔn)斷流術(shù)無法解決門靜脈高壓問題，目前仍無法完全取代TIPS手術(shù)和外科手術(shù)的地位[29-30]。

該Meta分析的目的在于檢驗ESVD治療食管胃底靜脈曲張的安全性及有效性，共納入14篇文獻(xiàn)，采用4個結(jié)局指標(biāo)(治療總有效率、靜脈曲張消除率、術(shù)后3月再出血率、并發(fā)癥總發(fā)生率)來全面評估治療效果及臨床安全性。研究結(jié)果顯示，ESVD的治療總有效率和靜脈曲張消除率比“三明治”療法高，且術(shù)后3月再出血率比“三明治”療法低，但在并發(fā)癥總發(fā)生率方面，兩者無明顯差異。

本研究的局限性：①納入研究的RCT數(shù)量偏少，樣本量不大，可能影響了結(jié)論的可靠性；②盡管本次檢索采取了廣泛的檢索策略對國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，但由于幾乎只有國內(nèi)應(yīng)用ESVD手術(shù)，導(dǎo)致最終納入研究均為國內(nèi)研究，在一定程度上影響了結(jié)論的外推行。③不同醫(yī)院的醫(yī)療器械及術(shù)者的技術(shù)水平可能存在差異，導(dǎo)致研究間存在異質(zhì)性，但由于受限于納入研究的數(shù)量，無法進(jìn)行亞組分析，可能會對Meta分析的結(jié)果產(chǎn)生影響；④納入文獻(xiàn)大多數(shù)沒有報道具體的分配隱藏、盲法，可能導(dǎo)致存在選擇、測量等方面的偏倚。

綜上所述，與“三明治”療法相比，ESVD能有效增強(qiáng)治療效果、消除靜脈曲張和預(yù)防術(shù)后再出血；ESVD是一種有效且安全的治療方法，在臨床上有應(yīng)用價值，建議推廣使用。