趙新紅，孫超，趙艷武，金英，王瑩，劉振華，陳天朝

胃腸道腫瘤作為危害我國國民健康的常見腫瘤，2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌、胃癌發(fā)病率分別為10.0%、5.6%，排在第三和第五位，兩者的病死率(9.4%、7.7%)分別排第二和第四位[1]。目前，手術(shù)是胃腸道腫瘤最有效的治療方法之一，但由于患者常因慢性疾病狀態(tài)、炎性刺激以及體內(nèi)腫瘤對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不同程度的消耗等因素影響，術(shù)前會(huì)出現(xiàn)消化功能障礙，使患者的營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)增加；再者術(shù)后患者受到手術(shù)麻醉、創(chuàng)傷、消化道重建等諸多因素的影響[2]，不僅出現(xiàn)胃腸功能恢復(fù)延遲，以及腹痛、腹脹、惡心、便秘等胃腸功能紊亂現(xiàn)象[3]，引起患者無法進(jìn)食或出現(xiàn)進(jìn)食障礙，還會(huì)由于術(shù)后創(chuàng)傷恢復(fù)和應(yīng)激反應(yīng)使患者處于高分解高消耗狀態(tài)，使患者營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加[4]。有文獻(xiàn)報(bào)道[5-6]，胃腸道腫瘤住院患者的營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率可達(dá)40.0%～51.5%。因此，積極的營養(yǎng)支持治療對(duì)于患者的胃腸道功能恢復(fù)具有十分重要的臨床價(jià)值。

營養(yǎng)支持的方式包括腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutritional, EN)和腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition, PN)兩種途徑。目前認(rèn)為EN是胃腸功能正常患者進(jìn)行營養(yǎng)支持的首選方式[7]，胃腸道功能不全或障礙時(shí)使用PN已成為業(yè)界共識(shí)。在過去的幾十年中，PN已經(jīng)成為患者在多種疾病狀態(tài)中的主要和輔助營養(yǎng)支持方式，可改善患有胃腸道功能障礙患者的生活質(zhì)量并延長其生存時(shí)間[8]。其中，PN是指由氨基酸、脂肪乳、葡萄糖、電解質(zhì)、維生素、微量元素等營養(yǎng)元素組成，通過胃腸道以外的途徑(即靜脈途徑)提供營養(yǎng)物質(zhì)的一種營養(yǎng)支持方式[9]，已廣泛應(yīng)用于胃腸腫瘤術(shù)后患者，在減少患者住院時(shí)間、降低并發(fā)癥發(fā)生率、減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)以及改善臨床結(jié)局等方面發(fā)揮著越來越重要的作用[10]。然而，對(duì)胃腸道腫瘤患者術(shù)后PN處方用藥規(guī)律發(fā)掘研究的相關(guān)報(bào)道較少。因此，本研究對(duì)胃腸道腫瘤患者術(shù)后的PN處方用藥資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析以及系統(tǒng)聚類分析挖掘PN處方用藥規(guī)律，以期為PN支持治療的臨床用藥選擇提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 處方來源

收集2016年1月至2020年12月承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胃腸外科接受PN支持治療的處方資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①胃腸道腫瘤術(shù)后患者；②病例資料完整者(可以查詢患者入院診斷、出院診斷、臨床用藥醫(yī)囑單、病程記錄等內(nèi)容)；③靜脈用藥調(diào)配中心(pharmacy intravenous admixture service，PIVAS)審方藥師審核合格并調(diào)配的PN處方。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療患者；②合并其他惡性腫瘤患者；③死亡患者(與使用PN支持治療無關(guān))；④自動(dòng)出院或轉(zhuǎn)院患者；⑤病例資料記錄不清晰患者。

1.2 建立PN處方用藥數(shù)據(jù)庫

首先，一位研究者將胃腸道腫瘤患者術(shù)后PN處方資料錄入Excel 2019，另一位研究者在PN處方資料完成錄入后進(jìn)行核對(duì)，待完成全部處方資料錄入后，再由另外雙人對(duì)錄入數(shù)據(jù)進(jìn)行再次審核，以確保數(shù)據(jù)來源的準(zhǔn)確性，最終建立PN處方用藥數(shù)據(jù)庫。

1.3 PN處方應(yīng)用基本情況、頻數(shù)與劑量分析

通過建立胃腸道腫瘤患者術(shù)后PN處方用藥數(shù)據(jù)庫，Excel 2019統(tǒng)計(jì)分析PN處方應(yīng)用的基本情況，計(jì)算藥物使用頻次與比例，篩選藥物使用劑量，借助GraphPad 9.0軟件繪制PN處方中藥物使用頻次與比例、藥物劑量分布可視化效果圖。

1.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則與復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析挖掘PN處方用藥規(guī)律

根據(jù)PN處方中的藥物提供的營養(yǎng)元素不同，對(duì)藥物進(jìn)行不同類別分類，選擇SPSS Modeler 18.0軟件中的Apriori算法，通過建立“數(shù)據(jù)→類型→Apriori算法/網(wǎng)絡(luò)”兩條不同數(shù)據(jù)流，對(duì)PN處方中不同類別的藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則與復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，見圖1。其中，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析選擇Apriori算法[11]，通過設(shè)定最小支持度50%，最小置信度80%，提升度>1，最大前項(xiàng)數(shù)為5等約束條件來實(shí)現(xiàn)[12]。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析參考文獻(xiàn)[13]中的約束條件來實(shí)現(xiàn)。

圖1 關(guān)聯(lián)規(guī)則與復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析數(shù)據(jù)流

1.5 系統(tǒng)聚類分析挖掘PN處方用藥規(guī)律

對(duì)PN處方中不同類別的藥物使用劑量進(jìn)行歸一化處理，以歐氏距離平方(squared Euclidean distance)作為不同類別藥物之間親屬關(guān)系的測量尺度，選擇離差平方和法(Ward法)，應(yīng)用SPSS Statistics 26.0 軟件對(duì)不同類別藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析[14-16]，歸納總結(jié)PN處方中的常用藥物組合。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況分析

本次共收集686例胃腸道腫瘤患者術(shù)后應(yīng)用PN支持治療的7 112張?zhí)幏?，其中男?41例(64.29%)，女性245例(35.71%)；年齡≤30歲3例(0.44%)，31～60歲294例(42.86%)，61～80歲363例(52.92%)，>80歲26例(3.79%)，平均年齡(58.44±13.54)歲；疾病類型:胃腫瘤288例(41.98%)，直腸腫瘤228例(33.24%)，結(jié)腸腫瘤157例(22.89%)，小腸腫瘤13例(1.89%)；PN使用時(shí)間:<7 d患者113例(16.47%)，7～14 d患者482例(70.26%)，>14 d患者91例(13.27%)，PN支持治療時(shí)間為9(8，11)d。

2.2 藥物使用頻次、比例與劑量分析

應(yīng)用Excel 2019對(duì)7 112張PN處方中的全部藥物進(jìn)行排序，篩選得到20種藥物，其中使用頻次與比例(比例=頻次(n)/處方張數(shù)×100%)前5位藥物分別是50%葡萄糖注射液(7 112、100.00%)、10%葡萄糖注射液(7 108、99.94%)、10%氯化鉀注射液(7 086、99.63%)、10%氯化鈉注射液(7 084、99.61%)、丙氨酰谷氨酰胺注射液(6 825、95.96%)，應(yīng)用GraphPad 9.0軟件繪制20種藥物使用頻次、比例與劑量的柱狀圖，實(shí)現(xiàn)結(jié)果可視化，其中，(華瑞)注射用水溶性維生素、(重慶)注射用水溶性維生素、注射用12種復(fù)合維生素的劑量單位是支，見圖2～圖3。

圖2 PN處方中各藥物的使用頻次與比例柱狀圖

圖3 PN處方中各藥物使用劑量柱狀圖

2.3 不同藥物的類別劃分

根據(jù)PN處方中各藥物提供的營養(yǎng)元素不同，對(duì)處方中20種藥物進(jìn)行不同類別藥物分類，共得到11類藥物，見表1。

表1 PN處方中不同藥物分類

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

以11類藥物為研究對(duì)象，挖掘不同類別藥物之間的潛在組合，并按照置信度大小降序排序，共得到92種不同類別藥物組合，見表2。

表2 PN處方中不同類別藥物組合(前10種)

2.5 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

借助SPSS Modeler 18.0 Web復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)對(duì)11類不同藥物進(jìn)行分析，最終實(shí)現(xiàn)關(guān)聯(lián)“網(wǎng)絡(luò)化展示”效果，其中，氨基酸與葡萄糖兩類藥物在處方中使用率均為100%，在繪制復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖時(shí)兩者被軟件自動(dòng)剔除未展示，見圖4。再將閾值改為總體百分比、強(qiáng)連接較粗，生成PN處方中不同類別藥物核心網(wǎng)絡(luò)圖，見圖5。由圖5可知，PN處方的核心類別藥物組成為氯化鈉、復(fù)合維生素、丙氨酰谷氨酰胺、脂肪乳、水溶性維生素、氯化鉀。

圖4 PN處方中不同類別藥物整體網(wǎng)絡(luò)圖

圖5 PN處方中不同類別藥物核心網(wǎng)絡(luò)圖

2.6 系統(tǒng)聚類分析

SPSS Statistics 26.0軟件對(duì)11類不同類別藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，并繪制譜系圖，根據(jù)系統(tǒng)聚類分析結(jié)果，以4.0為界限，將11類藥物聚為3大類，見圖6。其中，第Ⅰ類為氨基酸、葡萄糖、氯化鉀、丙氨酰谷氨酰胺、脂肪乳、氯化鈉，第Ⅱ類為復(fù)合維生素，第Ⅲ類為多種微量元素、胰島素、脂溶性維生素、水溶性維生素。

圖6 PN處方中不同類別藥物系統(tǒng)聚類分析

3 討論

近年來，伴隨著環(huán)境變化、人們生活習(xí)慣改變與體檢意識(shí)不斷增強(qiáng)，以及醫(yī)療水平提升與儀器設(shè)備不斷更新，胃腸道腫瘤發(fā)生率和檢出率隨之增加，呈現(xiàn)出廣泛分布于各個(gè)年齡段的趨勢[17]，已經(jīng)成為影響人們生活質(zhì)量和生命安全的常見疾病。本研究發(fā)現(xiàn)胃腸道腫瘤術(shù)后患者年齡27～87歲，平均(58.4±13.5)歲，與馬永平[18]報(bào)道的100例胃腸道腫瘤術(shù)后患者的年齡30～89歲，平均(59.6±12.1)歲的研究結(jié)果基本相符。胃腸道腫瘤主要是指胃部、小腸、大腸等消化器官由于長時(shí)間的消化不良下引發(fā)的惡性腫瘤病癥[19]，本研究報(bào)道的小腸腫瘤在胃腸道腫瘤發(fā)生率為1.89%，低于文獻(xiàn)報(bào)道[20]的胃腸道惡性腫瘤中小腸發(fā)生率為3%。手術(shù)治療作為胃腸道腫瘤患者首選的治療方式，由于術(shù)后患者早期無法進(jìn)食或出現(xiàn)進(jìn)食障礙，以及外科手術(shù)作為重大應(yīng)激源引起機(jī)體對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)的利用度下降，又會(huì)加重營養(yǎng)不良發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而影響患者的臨床結(jié)局。因此，對(duì)胃腸道腫瘤患者術(shù)后采取腸外營養(yǎng)支持治療具有十分重要的意義。

在應(yīng)用GraphPad 9.0軟件繪制PN處方中20種藥物的使用頻次、比例與劑量的柱狀圖時(shí)，由于三者的數(shù)值不但范圍較廣，使用頻次4～7 112，比例0.06%～100.00%，平均劑量1～1 000 mL，而且最大值與最小值相差懸殊較大，兩者比值分別是1 778、1 667、1 000。為了實(shí)現(xiàn)三者的最大值與最小值都能夠清晰地呈現(xiàn)在同一坐標(biāo)軸上，選擇坐標(biāo)軸刻度以非線性的對(duì)數(shù)形式呈現(xiàn)[21]，在一定程度上，避免了由于坐標(biāo)軸刻度采用線性形式呈現(xiàn)，引起整個(gè)柱狀圖過高，進(jìn)而影響數(shù)據(jù)可視化效果的弊端。

通過對(duì)7 112張PN處方中含有20種藥物對(duì)比發(fā)現(xiàn)，不同廠家與品規(guī)的藥物可以提供同一種營養(yǎng)元素，如50%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖注射液三種藥物均提供葡萄糖這一營養(yǎng)元素。為了挖掘PN處方中不同藥物之間潛在的用藥規(guī)律，可以通過對(duì)20種藥物的不同類別歸屬進(jìn)行劃分，以消除提供同一營養(yǎng)元素的不同藥物之間(如上述3種不同濃度的葡萄糖注射液)的使用頻次高低對(duì)數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果的影響。然而，在對(duì)氨基酸類藥物進(jìn)行分類時(shí)，將丙氨酰谷氨酰進(jìn)行單獨(dú)分類，主要基于以下兩方面考慮：一方面，谷氨酰胺不僅是一種重要的條件必須氨基酸，具有代謝調(diào)節(jié)劑之稱，胃腸道腫瘤術(shù)后應(yīng)激狀態(tài)會(huì)引起大量消耗，還具有溶解度非常低(35 g/L，20 ℃)、水溶液穩(wěn)定性差且在加熱滅菌的條件下可生成有毒的焦谷氨酸和氨，以及并不存在于大多數(shù)腸外營養(yǎng)中所使用的商品氨基酸溶液中的特點(diǎn)，需要以丙氨酰-谷氨酰雙肽形式額外進(jìn)行補(bǔ)充[22-23]。另一方面，丙氨酰谷氨酰具有“多重身份”，既可為氨基酸、蛋白質(zhì)和核酸的合成提供來源，又能氧化釋放能量，還可以作為一種藥理營養(yǎng)素，具有維護(hù)腸屏障、改善免疫、調(diào)控炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放、增強(qiáng)免疫力等重要功能[24]。

通過對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則與聚類分析結(jié)果比較發(fā)現(xiàn)，氨基酸、葡萄糖、氯化鉀、丙氨酰谷氨酰胺、脂肪乳、氯化鈉等6類藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到置信度為100%，系統(tǒng)聚類分析也將其聚為1類。究其原因在于，首先，氨基酸、脂肪乳、葡萄糖不僅作為營養(yǎng)治療的三大宏量營養(yǎng)素來源，而且氨基酸是具有緩沖作用的兩性分子，能夠?qū)χ救槠鸬揭欢ǖ谋Ｗo(hù)作用[22]，葡萄糖和脂肪乳組成“雙能源系統(tǒng)”來提供能量，是機(jī)體重要的能量底物和主要的能源儲(chǔ)備，具有最大程度避免氨基酸用于供能而造成浪費(fèi)，從而維持機(jī)體氮平衡的作用。再次，胃腸道惡性腫瘤根治術(shù)是臨床常見大手術(shù)，術(shù)前清腸、術(shù)中失血失液與腹腔沖洗，以及術(shù)后進(jìn)食等諸多因素均可以使患者發(fā)生電解質(zhì)紊亂[25]，因此，需要及時(shí)補(bǔ)充氯化鈉、氯化鉀以糾正電解質(zhì)紊亂。最后，《靜脈用丙氨酰-谷氨酰胺雙肽臨床應(yīng)用專家共識(shí)(2021)》中指出[24]，丙氨酰谷氨酰作為PN的重要組分在國內(nèi)上市20年，大量的臨床證據(jù)顯示具有較好的有效性和安全性；當(dāng)機(jī)體處于全身炎性反應(yīng)、創(chuàng)傷及大手術(shù)等危重狀態(tài)時(shí)，谷氨酰胺參與多種應(yīng)激反應(yīng)過程，自身合成的谷氨酰胺無法滿足機(jī)體所需，需額外補(bǔ)充(證據(jù)級(jí)別B，強(qiáng)推薦)。同時(shí)，文獻(xiàn)報(bào)道[26]丙氨酰谷氨酰胺聯(lián)合ω-3魚油脂肪乳進(jìn)行PN支持治療，有助于結(jié)直腸癌患者術(shù)后改善營養(yǎng)狀況及免疫功能，縮短住院時(shí)間，減少并發(fā)癥和不良反應(yīng)反生率。因此，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到氨基酸、葡萄糖、氯化鉀、丙氨酰谷氨酰胺、脂肪乳、氯化鈉等6類藥物的置信度不但最高，而且被系統(tǒng)聚類分析聚為1大類。

《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄(2020年)》[27]凡例中明確：使用“PN劑”需經(jīng)營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查，明確有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，且應(yīng)為不能經(jīng)飲食補(bǔ)充足夠營養(yǎng)的重癥住院病人時(shí)方予支付；同時(shí)也明確了疾病型PN藥物的相應(yīng)病種。因此，在當(dāng)前國家促進(jìn)合理用藥與國家醫(yī)療保險(xiǎn)政策中對(duì)腸外營養(yǎng)處方中各類藥品的支付限定條件的指揮棒下，PN的規(guī)范應(yīng)用與管理需遵循高要求、嚴(yán)標(biāo)準(zhǔn)的原則。本研究借助數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，通過對(duì)胃腸道腫瘤患者術(shù)后PN用藥處方進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析以及聚類分析發(fā)現(xiàn)，PN處方以三大營養(yǎng)物質(zhì)(氨基酸、脂肪乳、葡萄糖)、丙氨酰谷氨酰胺、電解質(zhì)(氯化鈉、氯化鉀)為基本組成，并按需補(bǔ)充維生素與多種微量元素。在一定程度上，本研究結(jié)果可以為臨床PN處方用藥選擇提供借鑒。然而，本研究是對(duì)真實(shí)世界已產(chǎn)生的PN處方用藥結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，存在單中心、小樣本以及缺乏對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證等局限性，由此可能對(duì)研究結(jié)果造成一定偏倚，下一步可以開展多中心、大樣本并對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，以期為胃腸道腫瘤患者術(shù)后PN處方用藥選擇提供更有力的支持證據(jù)。