楊帆 王琍琍

病例資料

患兒，男，12 d，足月順產(chǎn)，否認(rèn)宮內(nèi)窘迫及復(fù)蘇史，羊水、臍帶、胎盤否認(rèn)異常。生后人工喂養(yǎng)，因“生后反復(fù)左鼻孔溢奶、嗆咳”入院。病程中無發(fā)熱、氣促、呻吟，無抽搐、尖叫。精神可，哭聲低啞，二便正常。父母非近親婚配，否認(rèn)遺傳性疾病家族史，無孕期感染、毒物、放射線接觸史。查體：特殊面容，前額隆起凸出，毛發(fā)濃密，發(fā)際線低，弓形眉，口腔黏膜光滑、完整，高顎，雙側(cè)乳房肥大，乳頭內(nèi)陷，斷掌，手足指趾端寬大，見圖1。雙肺呼吸音粗糙，可聞及痰鳴音，隱睪，四肢肌張力正常，吸吮、覓食反射正常。聽力篩查：雙耳未通過；消化道造影：會厭功能紊亂、胃食管反流；超聲心動圖：房間隔缺損；肺部CT加三維重建：右肺少許炎癥、右肺上葉奇葉；頭顱磁共振：蛛網(wǎng)膜下腔出血。經(jīng)管飼喂養(yǎng)、抗感染、霧化吸入等處理，日齡20 d時肺炎治愈出院。出院時奶量70毫升(管飼喂養(yǎng)為主)，吸吮吞咽功能較差，仍易嗆咳。在院外指導(dǎo)下，患兒1.5月齡達(dá)全經(jīng)口喂養(yǎng)80～90 毫升/次，并逐漸增至120～150毫升/次，嗆奶減少。3月齡時體重增長至5.3 kg，可追視、逗笑，偶可笑出聲，可俯臥位抬頭數(shù)分鐘，但循聲及主動抓握偏差。

該病例疑似Rubinstein-Taybi綜合征(Rubinstein-Taybi syndrome，RSTS)，行家系全外顯子組測序分析和低深度全基因組測序(CNVseq)檢查，于患兒日齡36 d時獲得檢查結(jié)果，證實(shí)為CREBBP基因外顯子10存在c.2063delC雜合缺失突變(見圖2 B)。此為新發(fā)突變，其父母未攜帶該突變(見圖2 C、D)。

A：前額隆起凸出，毛發(fā)濃密，發(fā)際線低，弓形眉； B：眼瞼裂隙向下延伸,高顎；C：斷掌； D：手足指趾端寬大； E：雙側(cè)乳房肥大、乳頭內(nèi)陷； F：肺部CT提示右上肺奇葉圖1 Rubinstein-Taybi綜合征患兒特征性面容、體征及影像學(xué)表型

A：標(biāo)準(zhǔn)序列；B：患者、先證者、雜合；C：父親、正常、野生型； D：母親、正常、野生型圖2 Rubinstein-Taybi綜合征患兒及其父母基因檢測結(jié)果

討論

Rubinstein-Taybi綜合征(Rubinstein-Taybi syndrome，RSTS)是一種罕見(1/125 000)的常染色體顯性遺傳病,以智力低下、生長缺陷、指趾寬大、特殊面容為特征。其面部特征為弓形眉、寬鼻梁、長睫毛、眼瞼裂隙向下延伸、鼻中隔呈喙?fàn)睢⑸项€高拱、小頜畸形、特征性的鬼臉或不正常的微笑。大多數(shù)RSTS是家族中唯一受影響的成員，父母并無異常。目前研究發(fā)現(xiàn)[1]，只有65%～70%的RSTS遺傳學(xué)基礎(chǔ)是已知的，主要提示是CREBBP或EP300基因的微缺失或突變；CREBBP基因發(fā)生突變約占RSTS中的60%，被定義為RSTS1型；EP300基因突變約占RSTS的8%，被定義為RSTS 2型。這兩種基因的突變通常是雜合、罕見、新發(fā)突變[2]。還有大約1/3的RSTS患者的分子遺傳學(xué)病因仍然未知[3]。RSTS 1型的特征比RSTS 2型更顯著[1]。RSTS 1型和RSTS 2型存在指趾發(fā)育異常的比例分別為96%和69%，面部異常如鬼臉微笑分別為94%和47%，智力殘疾分別為99%和94%[1]。RSTS的平均智商在25到79之間，有一些RSTS2型患者智力正常[4]。

既往認(rèn)為，RSTS在胎兒期一般無異常表現(xiàn)。但2019年Van-Gils等報道9例胎兒RSTS，都有大拇指和/或面部畸形，均被證實(shí)為CREBBP基因異常[2]。因此，若已知家族中成員存在致病性變異，應(yīng)對高風(fēng)險的孕婦進(jìn)行產(chǎn)前診斷，如產(chǎn)前基因檢測和胚胎植入前遺傳學(xué)診斷。RSTS患兒很少在新生兒期即被診斷，大多數(shù)患兒隨年齡增長其他系統(tǒng)出現(xiàn)異常才被發(fā)現(xiàn)，如(1)眼睛：斜視、上瞼下垂、鼻淚管阻塞等。(2)聽力損失。(3)呼吸系統(tǒng)：吸入性肺炎、哮喘和復(fù)發(fā)性上呼吸道感染等。(4)約1/3的患兒存在先天性心臟缺陷。(5)泌尿系統(tǒng)：隱睪、腎積水和重復(fù)腎均常見。(6)消化系統(tǒng)：胃食管反流和便秘常見[5]。(7)牙齒：牙齒擁擠、錯牙合、缺牙、多牙等。(8)神經(jīng)系統(tǒng):發(fā)育遲緩多見，頭顱MRI最常見特征是胼胝體形態(tài)異常(73.6%)[6]，癲癇發(fā)作或腦電圖異常也常有報道[7]，腦膜瘤和毛基質(zhì)瘤的發(fā)病率顯著升高[8]。(9)精神心理問題：成年后的情緒障礙、強(qiáng)迫癥、焦慮癥和自殘行為等[9-10]。

本例系臨床罕見的新生兒RSTS病例，除具典型的臨床表型外，還存在目前尚無文獻(xiàn)報道的新發(fā)現(xiàn)的臨床表型——肺奇葉。肺奇葉發(fā)生率約為0.4%～1.0%[11]，目前國內(nèi)尚無新生兒肺奇葉病例報道。

該病例擴(kuò)展了RSTS的基因突變譜和表型譜，對于有典型外貌特征或存在呼吸困難、進(jìn)食問題、體重增加不良、反復(fù)感染等表現(xiàn)的新生兒，應(yīng)高度懷疑RSTS。根據(jù)情況選擇基因靶向檢測或全基因組測序檢測，以盡早診斷。