張可心 林曉華 譚展望 邊文會 李艷青

血清和糖皮質激素誘導蛋白激酶(SGKs) 家族由三個成員SGK1，SGK2和SGK3組成，是一種AGC家族的絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶，主要參與上皮離子轉運和細胞存活反應，由磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)激活[1]，通過磷酸化下游的靶蛋白調控細胞的生長、神經元興奮性、腎鈉排泄等，SGK1作為 PI3K 通路主要的調節(jié)靶點，參與Na離子轉運、T 細胞活化、炎癥抑制、脂肪細胞分化，還在自噬抑制、子宮內膜癌及多形膠質母細胞瘤等多種臨床生理和病理過程中起重要作用。但目前關于SGK2 和 SGK3 轉錄調節(jié)的研究相對較少。

糖皮質激素對整個生殖軸和妊娠維持有重要的作用[2]，SGK1是糖皮質激素敏感的調節(jié)基因，可能負責特定細胞事件的精確調控，而這些事件對于成功懷孕至關重要。近些年，隨著對SGK1相關的研究不斷深入，SGK1激酶在懷孕期間的關鍵作用正在逐步顯現(xiàn)[3-4]，研究發(fā)現(xiàn)SGK1參與妊娠的多個過程,包括維持子宮內膜容受性、促進囊胚植入與滋養(yǎng)細胞侵襲、調節(jié)母胎界面細胞分化和增殖與存活等[5]?，F(xiàn)就SGK1與流產相關情況的研究進展及其臨床意義予以綜述。

一、SGK1與胚胎植入的相關研究

SGK1在1993年被鑒定為迅速活化的早期基因，SGK1最初被描述為阿米洛利敏感性鈉通道(ENaC)對鈉吸收的激素調節(jié)中的關鍵酶。SGK1幾乎在所有組織中均有表達，例如腦、眼、內耳、半圓管導管上皮、肺、腎、肝、腸、胰腺、腎上腺皮質細胞、卵巢和子宮內膜。近年來研究表明[6]，SGK可能是多種細胞信號轉導通路和細胞磷酸化級聯(lián)反應的一個功能性交匯點，在調節(jié)離子通道、細胞增殖、細胞存活和凋亡的信號轉導中起重要的作用。在哺乳動物上皮中，SGK1是鈉轉運的關鍵調節(jié)因子，主要通過兩種方式增強ENaC的表達，一個是直接激活上皮鈉通道，另一個就是通過抑制泛素連接酶NEDD4-2[7]，從而參與植入期子宮腔液分泌，進而參與胚胎的植入過程[8-9]。妊娠的過程也是免疫耐受的形成過程中，在這個過程中不僅HLA-I 類抗原起到了作用，SGK1分子也能夠產生一定的影響。楊嵐等[10]研究發(fā)現(xiàn)在正常的妊娠胎盤中合胞滋養(yǎng)層細胞表達的SGK1通過exosome 的形式運出細胞誘導耐受，降低細胞毒性，從而參與胚胎種植和維系的免疫耐受過程。有研究顯示[11]，受孕期間的小鼠，SGK1含量在其子宮內膜內會減少，如果在這個階段內給小鼠的子宮內膜注入SGK1基因使SGK1基因含量增加，就會造成小鼠無法受孕；如果阻止小鼠的SGK1基因表達，使其含量降低，雖然不會影響小鼠受孕，但是子宮內膜與正常情況相比會相對脆弱，子宮容易出血，從而引起流產。研究發(fā)現(xiàn)，在子宮內膜窗口期間，SGK1在人和小鼠中的表達和活性短暫下降，促進了胚胎著床，而其在子宮中的過度表達導致著床失敗[12]。在窗口期不明原因不孕婦女SGK1表達水平和活性均上調；同時還發(fā)現(xiàn)在習慣性流產婦女的子宮內膜中表達下調[13]。在小鼠子宮的腔內上皮中植入活性SGK1突變體，阻止了某些子宮內膜容受性基因的表達，擾亂了子宮液的處理，從而最終終止了胚胎植入[3]。降低或沉默子宮內膜SGK1在小鼠子宮內膜上皮組織中的表達，可以降低HOX10、LIF的基因表達，從而導致受孕延遲和胚胎發(fā)育失敗[3]；研究發(fā)現(xiàn)，SGK1在子宮內膜異位癥不孕患者的子宮內膜組織中存在高表達,可能導致子宮內膜纖維化,影響胎盤著床,這可能是子宮內膜異位癥不孕形成的機制之一[14]。這些研究都與Toth B結論相同，都認為SKG1高表達可以導致子宮內膜容受性下降，引發(fā)不孕，而SGK1降低可能會導致流產。SGK1的缺乏并不會損害著床，但通常會因蛻膜-胎盤界面的出血，胎兒的發(fā)育遲緩和隨后的死亡而使病理過程變得復雜[15]。

二、SGK1在自然流產中的相關研究

生殖成功對每個物種的生存至關重要。高度保守且普遍表達的SGK1首先參與了不育癥，作為Na通道的調節(jié)劑，SGK1在懷孕初期具有突出作用[16]：(1)平衡子宮腔液的分泌和再吸收，以幫助囊胚黏附并吸收營養(yǎng)和能量；(2)從胚泡向內膜的接受信號轉導；(3)誘導涉及子宮接受性和滋養(yǎng)細胞侵襲的多個基因；(4)調節(jié)胎兒母體界面處的細胞分化和抗氧化防御；(5)有助于蛻膜基質細胞的增殖和存活。因此，SGK1協(xié)調了許多對生殖活動至關重要的細胞過程。SGK1的異常表達或功能異常導致植入失敗和早期流產。進一步研究SGK1功能的分子機制可能為生殖并發(fā)癥提供新的診斷工具和干預措施。

復發(fā)性流產是指同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上的自然流產，育齡期婦女復發(fā)性流產發(fā)生率為 1%～5% ，且有逐年上升趨勢。復發(fā)性流產已成為目前生殖醫(yī)學領域中亟待解決的問題，但發(fā)病機制目前尚不十分明確。病因十分復雜，早期復發(fā)性流產常見原因為胚胎染色體、免疫功能異常、黃體功能不全，甲狀腺功能低下等。晚期復發(fā)性流產常見原因為子宮解剖異常、自身免疫異常、血栓前狀態(tài)等。除此之外，仍有約 50% 的患者原因不明。至今仍未找到對其行之有效的治療手段。有研究證實[17]，SGK1含量的高低是受孕成功的關鍵因素，在復發(fā)性流產患者蛻膜組織中SGK1的表達明顯低于正常妊娠組。周麗霞等[18]通過對復發(fā)性流產患者的SGK1-rs9402571 基因進行測定，發(fā)現(xiàn)SGK1的表達在蛻膜化期、分泌期受孕激素影響而升高，復發(fā)性流產組以及自然流產組SGK1甲基化水平顯著高于普通人工流產組。由此可知，在復發(fā)性流產患者蛻膜細胞凋亡過程中，SGK1 起到的作用非常大，蛻膜細胞中SGK的表達能力降低，造成機體抑制凋亡效果降低，使得蛻膜組織大量凋亡，阻礙了胎盤的生長，胚胎不能繼續(xù)發(fā)育，從而引起自然流產，顧文婷等[20]通過檢測稽留流產患者血清、絨毛及蛻膜組織中的SGK1表達水平，發(fā)現(xiàn)稽留流產患者血清、絨毛和蛻膜組織中SGK1的表達均下調，提示SGK1與稽留流產的發(fā)生具有相關性。目前認為[19]，SGK1作用的發(fā)揮是通過磷酸化后被激活，一種可能是通過磷脂酰肌醇三磷酸、磷脂酰肌醇3激酶以及三磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1和2信號通路實現(xiàn)其生理功能；另一種可能是SGK1磷酸化后使泛素連接酶Nedd4-2被激活，加快其降解，引起相關的生理變化。 但其具體機制尚不清楚，還有待于進一步研究。

三、影響SGK1變化的相關因素

當細胞暴露于血清或糖皮質激素或同時暴露于兩者時，SGK1 mRNA水平在30 min內急劇增加。SGK1 mRNA除受糖皮質激素和血清刺激外，還受多種激素和介質的調節(jié)，包括鹽皮質激素、促性腺激素、休克、缺血、轉化生長因子(TGF)-β、白細胞介素-6(IL-6)等其他細胞因子的調節(jié)。近期研究表明，高血糖、紫外線照射、熱休克蛋白及氧化應激等均可上調SGK1 mRNA的表達[21]。

生理狀況下，SGK1廣泛表達但是水平較低，而在外界因素刺激下，其表達及活性才明顯升高。SGK1具有廣泛的生理功能，而且當其表達及活性增加時又參與多種疾病病理過程的發(fā)生、發(fā)展。如過度的SGK1活性有助于高血壓、肥胖、糖尿病、血栓形成、中風、炎癥、自身免疫性疾病、纖維化和腫瘤生長的病理生理[6]。

四、小結與展望

生殖成功對每個物種的生存至關重要。SGK1有助于生殖成功(尤其是在妊娠早期)的多方面作用不僅限于在準備植入前階段子宮內膜的容受性，還擴展到植入后階段，例如維持妊娠。

SGK1的異常表達和活性與生殖并發(fā)癥有關，例如胚胎植入失敗，隨后的妊娠流產。SGK1表達和活性的失調甚至消融會導致生殖系統(tǒng)疾病，例如不育，妊娠流產。因此，它在生殖疾病(主要是不育和流產)中的臨床意義為治療干預提供了潛在的應用。SGK1似乎發(fā)揮著“生育開關”的作用，在不育人類婦女中觀察到子宮內膜SGK1過度表達，而在反復流產的婦女中，SGK的表達降低。SGK1表達的下調與流產存在著密切的關系，但解釋SGK1與生殖流產相關的機制目前仍不完全清楚。還需增大樣本量繼續(xù)進行實驗研究。

SGK1幾乎在所有組織中表達，包括與生殖相關的卵巢，子宮內膜等。SGK1是否可以潛在地用于治療不孕癥和預防流產，以及是否可以用作生物標記物，還需要進一步研究證明，靶向調節(jié)SGK1可能將會是一種新的治療思路[17]。