王陳萍，王丹丹，孟佳佳，劉青青，竇志華

（南通大學(xué)附屬南通第三醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南通 226006）

我國(guó)惡性腫瘤死亡占全部死因的23.91%［1］?；瘜W(xué) 治療（簡(jiǎn)稱化療）是目前抗腫瘤治療的主要手段，化療致中性粒細(xì)胞減少（CIN）是其常見不良反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為乏力、低熱、嗜睡、肌肉酸脹、食欲下降等，當(dāng)出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（FN）時(shí)須停止正常的抗腫瘤治療，否則可能出現(xiàn)嚴(yán)重感染甚至死亡［2］。CIN 預(yù)防使用藥物為粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF），包括短效重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）和長(zhǎng)效聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（PEG - rhG - CSF）［3］。硫培非格司亭注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20180004，規(guī)格為每支0.6 mL∶6 mg）是我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的長(zhǎng)效PEG - rhG - CSF，于2018 年5 月批準(zhǔn)上市，用以降低成年非髓性惡性腫瘤患者易引起FN 的感染發(fā)生率。該藥相對(duì)分子質(zhì)量大，清除慢，半衰期長(zhǎng)，每個(gè)化療周期僅需注射1 次，提高了治療依從性［4］。但與短效rhG - CSF 相比，硫培非格司亭臨床應(yīng)用時(shí)間短，使用經(jīng)驗(yàn)少，且價(jià)格昂貴。快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估是衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（HTA）的簡(jiǎn)化，通過系統(tǒng)檢索、收集和評(píng)價(jià)證據(jù)，快速、全面地評(píng)估藥品的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性［5-6］。本研究中采用快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估綜合評(píng)價(jià)了硫培非格司亭注射液預(yù)防腫瘤患者CIN 的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性，以促進(jìn)臨床合理用藥?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象存在CIN風(fēng)險(xiǎn)；癌癥化療患者；試驗(yàn)組干預(yù)措施為化療后使用硫培非格司亭注射液，對(duì)照組干預(yù)措施為化療后使用陽性對(duì)照藥品；結(jié)局指標(biāo)包括有效性指標(biāo)（①≥3 級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率、②4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率、③FN 發(fā)生率、④第2 周期化療中性粒細(xì)胞減少恢復(fù)時(shí)間、⑤≥3級(jí)中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間、⑥4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間）和安全性指標(biāo)（⑦骨痛發(fā)生率、⑧白細(xì)胞增多發(fā)生率、⑨血紅蛋白下降發(fā)生率、⑩肌痛發(fā)生率）；經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)為平均治療成本和質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）；研究類型為已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）、HTA、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/ Meta分析、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：會(huì)議摘要；評(píng)估藥品不明確；干預(yù)措施與對(duì)照措施合并分析或未采用對(duì)照措施；文獻(xiàn)類型不符。

1.2 文獻(xiàn)檢索

采用計(jì)算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library、CRD Web、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬方（WanFang）數(shù)據(jù)庫(kù)中硫培非格司亭注射液預(yù)防腫瘤患者CIN的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為自建庫(kù)起至2021 年5 月31 日。中文檢索關(guān)鍵詞為“硫培非格司亭”“艾多”，英文檢索關(guān)鍵詞為“Mecapegfilgrastim”“HHHPG-19K”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名評(píng)估員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)和提取數(shù)據(jù)，若有分歧則通過討論或咨詢第3 名評(píng)估員解決。HTA 報(bào)告、RCT和系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析提取內(nèi)容包括文獻(xiàn)發(fā)表年份、納入對(duì)象、干預(yù)措施、研究類型、納入患者例數(shù)、使用評(píng)估藥品的患者例數(shù)、結(jié)局指標(biāo)；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究提取內(nèi)容包括文獻(xiàn)發(fā)表年份、納入對(duì)象、貨幣、研究視角、研究年限、研究模型、評(píng)價(jià)指標(biāo)。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和證據(jù)分析

采用改良Jadad 量表評(píng)估RCT 的質(zhì)量，滿分為7分［7］，將評(píng)分不低于4分的文獻(xiàn)視為高質(zhì)量文獻(xiàn)［8］，評(píng)分為1～3 分的文獻(xiàn)視為低質(zhì)量文獻(xiàn)；采用HTA 清單評(píng)估HTA 報(bào)告的質(zhì)量［9］；采用AMSTAR 量表評(píng)估系統(tǒng)評(píng)價(jià)/ Meta 分析的質(zhì)量［10］，AMSTAR 量表共11 項(xiàng)質(zhì)量評(píng)價(jià)條目，每符合1項(xiàng)得1分，0～4分為低質(zhì)量，5～8分為中等質(zhì)量，9～11 分為高質(zhì)量［11］；采用綜合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)（CHEERS）量表評(píng)估藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的質(zhì)量［12］，CHEERS 量表共24 項(xiàng)質(zhì)量評(píng)價(jià)條目，符合24項(xiàng)為優(yōu)秀，符合18～23 項(xiàng)為良好，符合12～17 項(xiàng)為適中，符合不足12 項(xiàng)為較差［13］。排除質(zhì)量較低的文獻(xiàn)。采用描述性分析方式對(duì)提取的研究?jī)?nèi)容進(jìn)行分析和總結(jié)，最終得出研究結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索文獻(xiàn)35篇，納入7篇［14-20］，其中HTA報(bào)告0篇，RCT 4 篇［14-17］，Meta 分析2 篇［18-19］，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究1篇［20］。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程Fig.1 Flowchart of studies searching

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的文獻(xiàn)均來自國(guó)內(nèi)研究。4篇RCT［14-17］和2篇Meta分析［18-19］的基本特征見表1。1篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征：研究視角為醫(yī)保支付角度，納入對(duì)象為乳腺癌化療患者，貨幣為人民幣，研究年限為終生，研究模型為Markov 模型，干預(yù)措施試驗(yàn)組為硫培非格司亭注射液、對(duì)照組為rhG-CSF（惠爾血），評(píng)價(jià)指標(biāo)為平均治療成本和QALYs。

表1 納入RCT和Meta分析基本特征Tab.1 Basic characteristics of included RCTs and Meta-analysis

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

4 篇RCT［14-17］質(zhì) 量 評(píng) 估 結(jié) 果 見 表2，其 中1 篇RCT［17］評(píng)分為2 分，需剔除。2 篇Meta 分析［18-19］質(zhì)量評(píng)估結(jié)果見表3，得分分別為9 分和8 分，文獻(xiàn)質(zhì)量良好。1 篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究［20］，文獻(xiàn)質(zhì)量良好，CHEERS 量表?xiàng)l目達(dá)標(biāo)22項(xiàng)。

表2 納入RCT質(zhì)量評(píng)估結(jié)果Tab.2 Quality assessment results of included RCTs

表3 納入Meta分析質(zhì)量評(píng)估結(jié)果Tab.3 Quality assessment results of included Meta-analysis

2.3 有效性評(píng)價(jià)

≥3 級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率：XU 等［14］研究顯示，與rhG - CSF 相比，硫培非格司亭注射液可顯著降低≥3級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率（P=0.013）。

4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率：黃樂珊等［18］研究顯示，與rhG-CSF 相比，硫培非格司亭注射液可顯著降低患者化療第2周期4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率［RR=0.37，95%CI（0.21，0.65），P= 0.000 6］。WANG 等［19］研究顯示，硫培非格司亭注射液降低4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率與培非格司亭相似，差異不顯著［OR= 1.91，95%CI（0.12，30.3），P＞0.05］。

FN 發(fā)生率：黃樂珊等［18］研究顯示，硫培非格司亭注射液降低FN 發(fā)生率與rhG - CSF 相似，差異不顯著［RR= 0.42，95%CI（0.15，1.19），P= 0.10］。WANG等［19］研究顯示，硫培非格司亭注射液降低FN 發(fā)生率與培非格司亭相似，差異不顯著［SMD= -1.41，95%CI（-4.84，-2.01），P=0.42］。

其他：WANG 等［15］和ZHOU 等［16］研究顯示，與rhG-CSF 相比，硫培非格司亭注射液可顯著縮短化療第2周期中性粒細(xì)胞減少恢復(fù)時(shí)間、≥3級(jí)中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間和4級(jí)中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間（P＜0.001）。

2.4 安全性評(píng)價(jià)

骨痛發(fā)生率：黃樂珊等［18］研究顯示，硫培非格司亭注射液骨痛發(fā)生率與rhG - CSF 相似，差異不顯著［RR= 1.10，95%CI（0.48，2.51），P= 0.83］。WANG等［15］研究顯示，硫培非格司亭注射液骨痛發(fā)生率與培非格司亭相似，差異不顯著［OR= 1.21，95%CI（0.05，64.57），P＞0.05］。

其他：3 篇RCT［14-16］研究均顯示，硫培非格司亭注射液的白細(xì)胞增多發(fā)生率和血紅蛋白下降發(fā)生率與rhG-CSF 相似，差異不顯著（P＞0.05）；WANG 等［15］研究顯示，硫培非格司亭注射液肌痛發(fā)生率與rhG-CSF相似，差異不顯著（P＞0.05）。

2.5 經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)

納入的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究［20］為2019 年的國(guó)內(nèi)研究。從醫(yī)保支付角度，建立短期和長(zhǎng)期Markov 模型，計(jì)算2 個(gè)模型中患者使用硫培非格司亭注射液和rhG-CSF（惠爾血）預(yù)防發(fā)生CIN 的QALYs 和平均治療成本。結(jié)果硫培非格司亭注射液平均治療成本為35 019.35 元、QALYs 為9.99 年，rhG-CSF（惠爾血）平均治療成本為39 586.24 元、QALYs 為9.75 年。提示與rhG - CSF（惠爾血）相比，硫培非格司亭注射液成本更低，收益更高，具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。

3 討論

CIN 是腫瘤患者化療常見的不良反應(yīng)，感染是CIN主要的并發(fā)癥。腫瘤患者確診CIN 后，需對(duì)中性粒細(xì)胞減少進(jìn)行分級(jí)，并評(píng)估FN 發(fā)生率。臨床將粒細(xì)胞減少程度劃分為4 個(gè)等級(jí)，1～2 級(jí)為較低感染風(fēng)險(xiǎn)，3 級(jí)為重度感染風(fēng)險(xiǎn)，4 級(jí)為極重度感染風(fēng)險(xiǎn)。FN 風(fēng)險(xiǎn)因素包括化療方案和患者?！赌[瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少診治專家共識(shí)（2019年版）》［21］中指出，對(duì)高?；颊呋蛑形２橛酗L(fēng)險(xiǎn)因素患者均建議G-CSF 一級(jí)預(yù)防；對(duì)首個(gè)化療周期未使用G-CSF 而發(fā)生FN 或從第2 個(gè)化療周期開始至后期均評(píng)估為高危/中危伴風(fēng)險(xiǎn)因素患者均建議G-CSF 二級(jí)預(yù)防。本研究中硫培非格司亭注射液和培非格司亭均為G - CSF 類長(zhǎng)效制劑，rhG - CSF為G-CSF 類短效制劑。兩類均是臨床中有效預(yù)防CIN發(fā)生的常用藥物，但短效類rhG - CSF 半衰期短，需多次注射，直至中性粒細(xì)胞恢復(fù)正?；蚪咏！?/p>

本研究中最終納入的6篇文獻(xiàn)質(zhì)量均良好，分析結(jié)果顯示，硫培非格司亭注射液預(yù)防CIN的有效性和安全性均良好，且在國(guó)內(nèi)具有一定的經(jīng)濟(jì)性。但本研究具有一定局限性，采用快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估方法對(duì)納入的RCT、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究進(jìn)行數(shù)據(jù)整合和提取時(shí)，只可進(jìn)行定性分析；硫培非格司亭注射液為我國(guó)首個(gè)創(chuàng)新長(zhǎng)效G - CSF 產(chǎn)品，上市時(shí)間較短，文獻(xiàn)數(shù)量較少；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究?jī)H1 篇，只與1 種rhGCSF作對(duì)比，且目前藥品價(jià)格也在隨著我國(guó)藥品采購(gòu)政策的改變而波動(dòng)，故未來仍需對(duì)硫培非格司亭注射液預(yù)防CIN的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評(píng)估。