柳 玉，鄧雄峰

(1.陜西鐵路工程職業(yè)技術(shù)學院，陜西 渭南 714000；2.安徽工程大學高端裝備先進感知與智能控制教育部重點實驗室，安徽 蕪湖 241000)

0 引 言

截至2020年底，全球約有3 770萬艾滋病毒(HIV)感染者，其中非洲區(qū)域感染者的數(shù)量超過全球感染者總數(shù)的三分之二[1].HIV病毒主要攻擊人體的CD4+T細胞，使得CD4+T細胞的數(shù)量逐漸減少，從而削弱人體免疫系統(tǒng)對機會性感染的免疫應答，最終導致艾滋病[2-3].2021年，全球約有2 820萬HIV感染者接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的治療，其中藥物主要包括逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(RTIs)和蛋白酶抑制劑(PIs)[1].

近年來，眾多學者研究傳染病模型的最優(yōu)控制問題，進而為臨床治療提供指導，其中傳染病包括HIV、SARS、痢疾、肺結(jié)核和瘧疾等.文獻[3-8]考慮了使用RTIs和PIs兩種藥物治療的HIV感染模型的最優(yōu)控制問題.RTIs和PIs分別主要作用于阻斷病毒感染CD4+T細胞和阻止感染性病毒的產(chǎn)生，但均未促進感染者自身免疫力的提高.1998年，KIRSCHNER D等[9]提出白細胞介素-2(IL-2)具有促使CD4+T細胞激活、增殖和分化的功能，并分析了IL-2治療HIV感染的有效性.之后，CHATTERJEE A N等[10]考慮了使用RTIs和IL-2治療HIV感染.2002年，JOSHI H R[11]基于文獻[9]模型討論了使用PIs和IL-2治療HIV感染，模型如下：

(1)

其中：T(t)和V(t)分別表示t時刻血漿中CD4+T細胞和游離病毒的濃度；s1為CD4+T細胞的增殖率，s2為游離病毒對CD4+T細胞增殖的最大抑制率；μT為CD4+T細胞的自然死亡率；k為游離病毒對CD4+T細胞的感染率；g為游離病毒的最大輸入率；c為CD4+T細胞對游離病毒的殺傷率；b1和b2分別為游離病毒抑制CD4+T細胞增殖和抑制游離病毒輸入時的半飽和常數(shù)；v1和v2分別為IL-2和PIs兩種藥物的治療效果.這里參數(shù)s1、s2、b1、b2、μT、k、g、c均為正數(shù).

(2)

其中：u1(t)、u2(t)、u3(t)分別表示t時刻RTIs、PIs、IL-2三種藥物的治療效果，其余參數(shù)生物意義同模型(1).假設初始條件為

T(0)=T0≥0，V(0)=V0≥0

.

(3)

本文以在有限治療時間內(nèi)實現(xiàn)游離病毒的濃度和藥物副作用盡可能小為目標，建立HIV感染模型的最優(yōu)控制模型，該模型刻畫了血漿中CD4+T細胞和游離病毒濃度的關系.通過Pontryagin最大值原理，得到對應的最優(yōu)系統(tǒng).利用反證法，證明了當治療末端時間充分小時最優(yōu)系統(tǒng)的解唯一.文獻[4，5，10-12]中僅討論了最優(yōu)系統(tǒng)解的唯一性證明，但本文進一步給出末端時間充分小的估計式.此外，利用數(shù)值模擬進一步分析3種藥物RTIs、PIs和IL-2組合治療的最優(yōu)控制策略以及有無治療對細胞濃度的影響.模擬結(jié)果表明，3種藥物的組合治療能夠有效提高CD4+T細胞的濃度且減少游離病毒的濃度.

1 最優(yōu)控制問題的提出

經(jīng)過一段時間的藥物治療，病毒通常會產(chǎn)生耐藥性或發(fā)生突變，而且藥物均存在副作用，故藥物的治療時間一般有限.本文討論在有限治療時間內(nèi)使用RTIs、PIs和IL-2三種藥物治療HIV感染的優(yōu)化方案.結(jié)合臨床實際，人們通常期望實現(xiàn)游離病毒的濃度和藥物治療副作用盡可能小.定義目標函數(shù)

(4)

2 最優(yōu)控制的特征

(5)

其中λ1和λ2為協(xié)狀態(tài)變量.

(6)

橫截條件為

λ1(tf)=0，λ2(tf)=0，

(7)

最優(yōu)控制的表達式為

(8)

證明：利用Pontryagin最大值原理，由Hamilton函數(shù)(5)得協(xié)狀態(tài)方程為

結(jié)果如式(6).由文獻[14]得橫截條件為λ1(tf)=0，λ2(tf)=0.

由模型(2)、初始條件(3)、協(xié)狀態(tài)方程(6)、橫截條件(7)以及最優(yōu)控制的表達式(8)，得最優(yōu)系統(tǒng)為

(9)

3 最優(yōu)系統(tǒng)解的唯一性

引理1[15]設α、β為正常數(shù)，定義函數(shù)u(γ)=min{max{α，γ}，β}，則當α<β時，任取γ1、γ2∈，則有u(γ1)-u(γ2)≤γ1-γ2.

定理2當治療末端時間tf足夠小時，最優(yōu)系統(tǒng)(9)的解唯一.

T=em tx1，V=em tx2，λ1=e-m ty1，λ2=e-m ty2，

(10)

(11)

其中m>0.進一步，得

由引理1和引理2，得

(12)

將式(10)分別代入最優(yōu)系統(tǒng)(9)的4個方程，得

(13)

同理，將式(11)分別代入最優(yōu)系統(tǒng)(9)的4個方程，得

(14)

根據(jù)引理2，上式等號右端的第3項和第4項可分別表示為

因此，有

(15)

將式(15)兩端關于t在[0，tf]上積分并將等式右端放大，得

進一步，由MN≤(M2+N2)/2，得

(16)

其中，

同理，由系統(tǒng)(13)的第2個方程和系統(tǒng)(14)的第2個方程，得

(17)

其中，

(18)

將式(18)兩端關于t在[0，tf]上積分并將等式右端放大，得

(19)

其中，

同理，由系統(tǒng)(13)的第4個方程和系統(tǒng)(14)的第4個方程，得

(20)

其中，

由不等式式(16)、(17)、(19)和(20)，得

由于上式的第1項恒非負，故

其中，

進一步，得

≤0.

(21)

為使不等式(21)左端積分項的系數(shù)均大于0，則m和tf需同時滿足以下3個條件：

由定理2的證明可得，當m>max{m1，m2}時，若治療末端時間tf滿足0≤tf

4 數(shù)值模擬

利用數(shù)值模擬分析三種藥物RTIs、PIs和IL-2的最優(yōu)控制策略以及有無治療對細胞濃度的影響.根據(jù)文獻[11]，取治療末端時間tf為50 d，初始條件為T0=400 mm-3，V0=3 mm-3.由文獻[16]，權(quán)重取A1=A2=0.01.此外，由文獻[11]知，A3約為A2的3 333至6 666倍，故本文取A3=50.其余參數(shù)取值見表1.

表1 最優(yōu)系統(tǒng)(9)數(shù)值模擬的參數(shù)取值表Tab.1 Parameter values of optimality system (9)

在RTIs、PIs和IL-2三種藥物的最優(yōu)治療策略下，觀察圖2和圖3可知，在治療的50 d內(nèi)，CD4+T細胞濃度較無治療明顯增加，游離病毒的濃度明顯減少.

圖1藥物最優(yōu)治療策略Fig.1The optimal controlstrategies圖2有無治療對CD4+T細胞的影響Fig.2The effect of treatmenton CD4+T圖3有無治療對游離病毒的影響Fig.3The effect of treatment onfree virus