宋曉園，賴佐發(fā)，廖婷，吳曉勇

贛州市綜合檢驗(yàn)檢測(cè)院，江西 贛州 341000

鹽酸溴己新片為祛痰藥。1961 年由德國(guó)勃林格公司的卡爾-托梅子公司開(kāi)發(fā)，我國(guó)于1973 年開(kāi)始生產(chǎn)，1977 年開(kāi)始收入《中國(guó)藥典》［1-2］，現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)包括原料及片劑，片劑的規(guī)格為8 mg［3-4］。目前，已獲國(guó)家批準(zhǔn)生產(chǎn)鹽酸溴己片劑的企業(yè)有33家，批準(zhǔn)文號(hào)33 個(gè)。鹽酸溴己新原料在《歐洲藥典》（10.0版）和《英國(guó)藥典》（2020 年版）等國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)均有收載。本研究對(duì)2021 年在江西市場(chǎng)上市售的60 批次鹽酸溴己新片按照《中國(guó)藥典》2015 年版二部［3］及國(guó)家藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH07702019［5］進(jìn)行全項(xiàng)目檢驗(yàn)，將產(chǎn)品的溶出度與參比制劑進(jìn)行比對(duì)，并對(duì)水分、有關(guān)物質(zhì)等項(xiàng)目進(jìn)行探索性研究。

1 儀器與試藥試劑

1.1 儀器

Waters E2695高效液相色譜儀［2998 PDA Detector、Empower 工作站，沃特世科技（上海）有限公司］；Agilent1260 高效液相色譜儀（DAD 檢測(cè)器，安捷倫科技公司）；XSE205DU 型電子天平［梅特勒-托利多（瑞士）］；S220 多參數(shù)測(cè)試儀［梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司］；RC8MD 溶出試驗(yàn)儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；708-850DS 溶出度儀（安捷倫科技公司）；V20 容量法卡爾費(fèi)休水分儀［梅特勒-托利多（瑞士）］

1.2 試藥

抽驗(yàn)劑型均為片劑，共60 批次樣品，規(guī)格均為8 mg；涉及3 家生產(chǎn)企業(yè)和3 個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)，分別占總生產(chǎn)企業(yè)數(shù)和總批準(zhǔn)文號(hào)數(shù)的9.1%。抽自經(jīng)營(yíng)企業(yè)48 批次（占80.0%），醫(yī)療單位12 批次（占20.0%）。參比制劑為溴己新片Bisolvon?，批號(hào)200968，有效期至202306。樣品信息詳見(jiàn)表1。

表1 樣品信息

1.3 試劑

鹽酸溴己新對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)100427-201903，含量按C14H20Br2N2·HCl計(jì)，供HPLC 法測(cè)定，含量為99.8%；供UV 法測(cè)定，含量為99.9%）；鹽酸溴己新雜質(zhì)Ⅰ（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)101378-202102）；雜質(zhì)Ⅵ（XIZE，批 號(hào)：1005A，含 量：98.47%）；雜 質(zhì)C［（雜質(zhì)Ⅳ）RAX，批號(hào)：20-B00183-06，含量：99.0%］；雜質(zhì)A（RAX，批號(hào)：20-B00181-03，含量：97.10%）；雜質(zhì)B（RAX，批號(hào)：20-B00182-05，含量：98.70%）；雜質(zhì)D（RAX，批號(hào)：20-B00184-08，含量：97.40%）；雜質(zhì)F（HEDR，批號(hào)：0304A，含量：99.98%）；雜質(zhì)H（RAX，批號(hào)：20-B00188-11，含量：99.50%）；雜質(zhì)I（HEDR，批號(hào)：0304B，含量：98.07%）；雜質(zhì)J（RAX，批號(hào)：20-B001810-03，含量：99.40%）；雜質(zhì)K（RAX，批號(hào)：20-B001811-03，含量：95.50%）；雜質(zhì)L（RAX，批號(hào)：20-B001812-07，含量：97.30%）；甲醇、乙腈為色譜純，其他試劑均為分析純，水為純化水（FST-Ⅳ-20 超純水機(jī)制備）。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶出度研究

2.1.1 色譜條件 色譜柱為Xtimate? C18（4.6 mm×250 mm，5 μm），流動(dòng)相為磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀1.0 g，加900 mL 水使溶解，用0.5 mol/L 氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH 值至7.0，用水稀釋至1 000 mL，搖勻）-乙腈（20∶80），流速為1.0 mL/min，PDA 檢測(cè)器，檢測(cè)波長(zhǎng)為245 nm，柱溫為40 ℃，進(jìn)樣體積為50 μL。

2.1.2 溶出條件 槳法；轉(zhuǎn)速為75 轉(zhuǎn)/min；四種溶出介質(zhì)分別為pH 1.2 鹽酸溶液、pH 4.0 磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖溶液、pH6.8磷酸鹽緩沖溶液和水［6］，溶出介質(zhì)體積900 mL，37.0 ℃，取樣時(shí)間點(diǎn)為0、5、10、15、30、45、60 min，取樣體積10 mL（濾過(guò)，并即時(shí)在溶出杯中補(bǔ)充相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì)，棄去初濾液5 mL，取續(xù)濾液作為供試品溶液），試驗(yàn)片數(shù)均為6 片。

2.1.3 吸附性 實(shí)驗(yàn)證明鹽酸溴己新具有濾膜吸附性以及溶出度儀器管路的吸附性，造成溶出度結(jié)果偏低，本次研究中鹽酸溴己新片溶出度試驗(yàn)時(shí)采用手動(dòng)取樣，用有機(jī)膜濾過(guò)，棄去足夠初濾液以排除吸附性的影響。

2.1.4 溶出曲線比對(duì) 將60批國(guó)產(chǎn)鹽酸溴己新片分成6組（樣品信息見(jiàn)表1），與參比制劑溶出曲線進(jìn)行比對(duì)研究。國(guó)產(chǎn)企業(yè)6 組樣品批間平均累積溶出量與參比制劑在同種溶出介質(zhì)中平均累積溶出量的結(jié)果見(jiàn)表2；此次試驗(yàn)的鹽酸溴己新片在pH1.2 鹽酸溶液及pH4.0磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖溶液中的溶出速率比較快，在水中次之，在pH6.8 磷酸鹽緩沖溶液中溶出效率低，最大溶出量?jī)H達(dá)到40%左右。參比制劑與3 家國(guó)內(nèi)企業(yè)6 組樣品在4 種溶出介質(zhì)中的溶出曲線見(jiàn)圖1。

表2 國(guó)內(nèi)企業(yè)6組樣品批間平均累積溶出量與參比制劑在同種溶出介質(zhì)中平均累積溶出量

圖1 參比制劑與3家國(guó)內(nèi)企業(yè)6組樣品在4種介質(zhì)中的溶出曲線圖

2.1.5 結(jié)果 C1制劑（通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的制劑）與參比制劑具有相似的溶出曲線，B1、B2、C2、C3制劑與參比制劑的溶出曲線具有差異性，A 制劑與參比制劑的溶出曲線具有較大的差異。

2.2 水分研究

2.2.1 方法 《中國(guó)藥典》2020 年版四部［4］通則0832水分測(cè)定法第一法（費(fèi)休氏法）1.容量滴定法測(cè)定。

2.2.2 測(cè)定結(jié)果 依照表1 的分組，測(cè)得批間水分平均值，見(jiàn)表3。A 廠家制劑的水分批間差異較大。

表3 樣品水分值

2.3 有關(guān)物質(zhì)研究

2.3.1 色譜條件 參考文獻(xiàn)［4,7-9］建立色譜方法，色譜柱：Inspire 5 μm C18，250 mm×4.6 mm，5 μm；PDA 檢測(cè)器；檢測(cè)波長(zhǎng)：245 nm；柱溫：40 ℃；流動(dòng)相A 為0.01 mol/L 乙酸銨溶液，B 為甲醇，C 為乙腈，進(jìn)行梯度洗脫，見(jiàn)表4。

表4 梯度洗脫表

2.3.2 結(jié)果 典型圖譜見(jiàn)圖2。3 家國(guó)內(nèi)企業(yè)6 組樣品雜質(zhì)總量檢測(cè)結(jié)果全部符合現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定（雜質(zhì)總量不得過(guò)0.3%）；參比制劑1 批樣品同法檢測(cè)，雜質(zhì)總量小于0.3%。單個(gè)雜質(zhì)檢出情況：國(guó)產(chǎn)制劑樣品共檢出6 種已知雜質(zhì)（雜質(zhì)B、雜質(zhì)C、雜質(zhì)L、雜質(zhì)F、雜質(zhì)Ⅵ、雜質(zhì)Ⅰ）和未知雜質(zhì)X，其他已知雜質(zhì)（雜質(zhì)H、雜質(zhì)A、雜質(zhì)I、雜質(zhì)K、雜質(zhì)J、雜質(zhì)D）均未檢出；參比制劑樣品未知雜質(zhì)X 未檢出，僅含有微量的雜質(zhì)B、雜質(zhì)D、雜質(zhì)Ⅵ；雜質(zhì)L 及雜質(zhì)F 僅A 廠家檢出；單個(gè)雜質(zhì)檢出量均小于0.1%。與《中國(guó)藥典》2015 年版二部和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH07702019 的有關(guān)物質(zhì)規(guī)定相符，最大單個(gè)雜質(zhì)量與雜質(zhì)總量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在溫度40 ℃、相對(duì)濕度75%條件下，6 組樣品拆去內(nèi)包裝（裸露）進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，30 d 后取樣測(cè)定其有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果6組樣品的單個(gè)雜質(zhì)檢出量均小于0.1%，雜質(zhì)總量均小于0.3%，與拆包裝前數(shù)據(jù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 混合對(duì)照品圖譜

2.4 總檢驗(yàn)結(jié)果

本次抽樣的江西省內(nèi)市售鹽酸溴已新片中，有54 批執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為《中國(guó)藥典》2015 年版二部，6 批執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為國(guó)家藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH07702019。按上述標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，60 批次均符合規(guī)定，合格率為100%。

3 討論

各家企業(yè)所用鹽酸溴己新原料的來(lái)源不同，晶型有所差異，粒徑大小分布也不同，所用的輔料類別及數(shù)量也差別較大，溶出度探索性研究的結(jié)果顯示A 廠家與參比制劑的溶出曲線差別較大，提示企業(yè)應(yīng)注意處方的合理性，積極開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作?！吨袊?guó)藥典》2015 年版二部鹽酸溴己新片無(wú)水分檢查項(xiàng)，通過(guò)水分測(cè)定的研究，顯示A廠家的批間水分差別較大，易使產(chǎn)品質(zhì)量無(wú)法得到良好的控制，提示企業(yè)應(yīng)制定相關(guān)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。