李康寯 王姍姍 李青云 余晴 宋小翠 李雅心

作者單位：1中南大學愛爾眼科學院，長沙 410083；2西安愛爾眼科醫(yī)院，西安 710000

隨著科技發(fā)展與設(shè)備創(chuàng)新，屈光矯正新技術(shù)不斷涌現(xiàn)，屈光手術(shù)安全性及有效性評估方法亦持續(xù)創(chuàng)新。飛秒激光小切口角膜基質(zhì)透鏡取出術(shù)（SMILE）以其良好安全性、有效性及可預測性，已成為角膜屈光手術(shù)的主要代表之一。本團隊前期研究顯示：SMILE術(shù)后1個月的患者角膜前表面總高階像差（Higher order aberration,HOA）較術(shù)前顯著增加，而術(shù)前角膜生物力學檢查對個性化屈光術(shù)式選擇具有重要作用。最近，國外學者報道SMILE雖增加了角膜HOAs，但對患者術(shù)后視覺質(zhì)量（Quality of vision,QOV）未產(chǎn)生顯著影響；另外，生物力學有限元理論模型分析顯示激光手術(shù)源性高階像差與角膜生物力學變化有關(guān)。故本研究通過視覺功能分析儀和角膜生物力學測量儀對正常角膜SMILE手術(shù)前后角膜HOA、全眼HOA及角膜生物力學參數(shù)進行測量，探討SMILE手術(shù)前后HOAs和角膜生物力學參數(shù)的變化，并分析角膜生物力學變化對全眼HOA的影響。

1 對象與方法

1.1 對象

納入標準：①年齡≥18歲且屈光度數(shù)穩(wěn)定達2年以上；常規(guī)術(shù)前檢查無眼部活動炎癥及其他眼部疾病史；角膜透明無薄翳或斑翳，形態(tài)正常；軟性角膜接觸鏡停戴2 周以上，硬性角膜接觸鏡停戴1個月以上；未使用過影響淚液分泌及淚膜穩(wěn)定性的藥物（抗青光眼藥物、糖皮質(zhì)激素類藥物等）；有意愿通過手術(shù)矯正屈光不正者。

排除標準：圓錐角膜、嚴重干眼病、慢性淚囊炎、青光眼、高眼壓癥、眼部炎癥、視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜或視神經(jīng)等眼部疾??；既往有眼部手術(shù)史或外傷史；患有全身結(jié)締組織疾病及自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化等；妊娠或哺乳期婦女或正在使用類固醇或免疫抑制藥物進行治療的患者。

選擇2019年3月至2020年3月在西安愛爾眼科醫(yī)院行SMILE的近視及近視散光患者160例。本研究流程嚴格遵循赫爾辛基宣言，經(jīng)西安愛爾眼科醫(yī)院倫理委員會批準（批號：AE-xa-201901），所有患者均由本人及家屬簽署手術(shù)知情同意書。

1.2 手術(shù)方法

手術(shù)均由同一術(shù)者（本文通信作者）完成。術(shù)前常規(guī)應(yīng)用0.5%左氧氟沙星滴眼液4次/d，連用3 d；術(shù)中應(yīng)用0.4%鹽酸奧布卡因滴眼液進行麻醉。使用Visu Max飛秒激光器（德國Carl Zeiss公司）進行掃描切割，頻率為500 kHz，能量為130 nJ，點間距為3.0 μm，微透鏡直徑為6.5 mm，角膜帽的厚度為110 mm，角膜帽的直徑為7.6 mm。SMILE的切口位于上方，弧度45°，角度120°，掃描結(jié)束后在顯微鏡下用顯微分離器分離并用顯微鑷取出。術(shù)后使用0.5%左氧氟沙星滴眼液4次/d，2周后停藥；氯替潑諾滴眼液4次/d，2周后停藥；0.3%玻璃酸鈉滴眼液4次/d，使用2個月。術(shù)后1 d、1周、1個月、3個月及6個月隨訪復查裸眼視力（UCVA）、屈光力、最佳矯正視力（BCVA）、眼前節(jié)照相、眼壓、角膜厚度、角膜地形圖等并記錄結(jié)果。本研究中所有參數(shù)均由同一測量者檢測，重復3次取其均值。

1.3 觀察指標

在術(shù)前及術(shù)后1、3、6 個月經(jīng)視覺功能分析儀（iTrace，美國Tracey Tech公司）測量角膜及全眼球差，彗差（水平及垂直彗差矢量和），三葉草（水平及垂直三葉草矢量和）及總像差（HOA）；經(jīng)角膜生物力學測量儀（Corvis ST，德國Oculus公司）測量角膜硬度參數(shù)（Stiffness parameters at the first applanation，SP-A1）和形變幅度（Deformation amplitude，DA）等；對高階像差變化量（角膜ΔHOA、全眼ΔHOA）及角膜生物力學改變量（ΔSP-A1、ΔDA）進行分析。

1.4 統(tǒng)計學方法

前瞻性臨床研究。應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。采用Kolmogorov-Smirnov Test進行數(shù)據(jù)的正態(tài)性分布檢驗；計量資料服從正態(tài)分布，采用表示，兩樣本間比較采用配對

t

檢驗，兩連續(xù)變量間相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析，同一變量多時間點分析采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-

t

檢驗。若數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，兩樣本間比較采用Mann-Whitney

U

檢驗。以

P

＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

術(shù)后6個月，共150例（296眼）完成隨訪，隨訪率為94%，其中男80例（158眼），女70例（138眼）；年齡18～32（23.5±7.1）歲；最佳矯正視力（BCVA）均≤0.0（LogMAR 視力）；球鏡度-7.25～-0.50（-4.09±1.74）D；柱鏡度-1.75～0（-0.52±0.71）D；等效球鏡度（SE）-7.75～-1.38（-4.35±1.73）D；角膜中央厚度（CCT）490～598（532±31）μm。

2.2 SMILE前后視力、SE及角膜、全眼高階像差變化

SMILE術(shù)前UCVA（LogMAR視力）0.72±0.15，BCVA（Log MAR 視力）-0.01±0.04，SE（-4.35±1.73）D；術(shù)后6個月，UCVA（LogMAR視力）0.00±0.01，BCVA（LogMAR視力）-0.01±0.05，SE（-0.10±0.15）D。術(shù)后UCVA（

t

=6.25，

P

=0.001）、SE（

t

=7.34，

P

=0.001）與術(shù)前差異均有統(tǒng)計學意義，術(shù)后BCVA與術(shù)前差異無統(tǒng)計學意義（

t

=0.25，

P

=0.592）。手術(shù)前后角膜及全眼像差變化見表1。手術(shù)前及術(shù)后1、3、6 個月時角膜HOA總體差異有統(tǒng)計學意義（

F

=2.77，

P

＜0.001）；進一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，各時間點測量值之間差異均有統(tǒng)計學意義（

P

＜0.001），術(shù)后6個月角膜HOA高于術(shù)前（

t

=3.76,

P

=0.002）。手術(shù)前后角膜球差（

F

=2.27，

P

=0.011）、角膜彗差（

F

=3.23，

P

=0.010）的差異均有統(tǒng)計學意義，但術(shù)后6 個月與術(shù)前差異均無統(tǒng)計學意義（

P

=0.135、0.221），而術(shù)后6個月角膜三葉草仍高于術(shù)前（

P

=0.001）。同時，術(shù)后1、3、6 個月時全眼HOA較術(shù)前降低，手術(shù)前后各時間點比較差異有統(tǒng)計學意義（

F

=4.21，

P

=0.001），全眼HOA術(shù)后6個月低于術(shù)前（

t

=10.04,

P

=0.001）。手術(shù)前后全眼球差（

F

=1.09，

P

=0.472）、全眼慧差（

F

=1.04，

P

=0.743）及全眼三葉草（

F

=1.85，

P

=0.673）差異均無統(tǒng)計學意義。

2.3 SMILE前后角膜生物力學參數(shù)變化

SMILE 前后角膜生物力學參數(shù)比較顯示：術(shù)前SP-A1 為（109.32±12.58）mmHg/mm（1mmHg=0.133kPa），DA為（1.08±0.56）mm；術(shù)后1 個月，SP-A1 為（79.52±12.82）mmHg/mm,DA為（1.22±0.05）mm；術(shù)后3 個月，SP-A1 為（78.98±13.08）mmHg/mm，DA為（1.21±0.02）mm；術(shù)后6個月，SP-A1為（77.29±11.86）mmHg/mm，DA為（1.19±0.68）mm。術(shù)前及術(shù)后1、3、6 個月時的SP-A1（

F

=4.27，

P

＜0.001）、DA（

F

=4.53，

P

＜0.001）總體差異均有統(tǒng)計學意義；進一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1 個月（

P

＜0.001）和術(shù)后3 個月（

P

＜0.001）的生物力學參數(shù)較術(shù)前均有改變。術(shù)后6個月SP-A1值較術(shù)前下降29.6%，DA值較術(shù)前增加10.4%，手術(shù)前后差異均有統(tǒng)計學意義（

t

=32.98、20.62,

P

＜0.001），見圖1。

圖1.SMILE手術(shù)前后角膜生物力學參數(shù)比較（n=296眼）A：術(shù)前及術(shù)后6個月的SP-A1比較；B：術(shù)前及術(shù)后6個月的DA比較Figure 1.Comparison of corneal biomechanical parameters changes in patients undergoing SMILE (n=296 eyes).A:Comparison of SP-A1 between preoperative and postoperative 6 months;B:Comparison of DA between preoperative and postoperative 6 months.SMILE,small incision lenticule extraction;SP-A1,stiffness parameters at the first applanation;DA,deformation amplitude.

2.4 高階像差與角膜生物力學參數(shù)的關(guān)系

2.4.1 角膜和全眼ΔHOA與ΔSP-A1、ΔDA的相關(guān)性

ΔSP-A1、ΔDA與角膜彗差變化量呈正相關(guān)（

r

=0.17，

P

=0.010；

r

=0.15，

P

=0.010）；ΔSP-A1、ΔDA 與全眼三葉草變化量呈正相關(guān)（

r

=0.21，

P

=0.010；

r

=0.16，

P

=0.010）。各像差變化值與生物力學參數(shù)變化值的關(guān)系見表2。

2.4.2 全眼總HOA變化與ΔSP-A1、ΔDA的相關(guān)性

ΔSP-A1、ΔDA 與全眼總ΔHOA（

r

=0.19，

P

＜0.001；

r

=0.17，

P

=0.002）均呈正相關(guān)，見圖2。

圖2.全眼總高階像差變化與角膜生物力學變化值的相關(guān)性散點圖（n=296眼）A：全眼ΔHOA與ΔSP-A1的相關(guān)性散點圖；B：全眼ΔHOA與ΔDA的相關(guān)性散點圖Figure 2.Scatter plot of total ocular higher-order aberrations in relation to corneal biomechanical changes (n=296 eyes).A:Scatter plot of total ocular ΔHOA in relation to ΔSP-A1;B:Scatter plot of total ocular ΔHOA in relation to ΔDA.ΔHOA total,changes of the total ocular higher order aberration;ΔSP-A1,changes of the stiffness parameters at the first applanation;ΔDA,changes of the deformation amplitude.

3 討論

SMILE采用飛秒激光制作角膜基質(zhì)內(nèi)透鏡并將其從3 mm微切口取出，通過改變角膜屈光力達到屈光矯正目的。SMILE無需制作角膜瓣，可較好維持角膜基質(zhì)結(jié)構(gòu)并在理論上更具生物力學優(yōu)勢。目前臨床研究中，SMILE與其他角膜屈光手術(shù)在不同儀器測量的生物力學結(jié)果比較尚存在不一致性，故仍需進一步觀察。Guo等對納入22項臨床研究的Meta分析顯示，基于眼部反應(yīng)分析儀（Ocular response analyzer，ORA）的研究結(jié)果提示，SMILE較飛秒激光輔助準分子激光原位角膜磨鑲術(shù)（Femtosecond laser-assisted excimer laser in situ keratomileusis,FS-LASIK）及準分子激光原位角膜磨鑲術(shù)（LASIK）的術(shù)后角膜生物力學效果更優(yōu)。Shetty等對31例患者一側(cè)眼行SMILE，對側(cè)眼行LASIK，經(jīng)角膜生物力學測量儀（Corvis ST）分析結(jié)果顯示，LASIK眼的SP-A1由術(shù)前的103.87 mmHg/mm下降至93.67 mmHg/mm，SMILE眼的SP-A1 由術(shù)前的102.75 mmHg/mm下降至92.14 mmHg/mm。Francis等對比研究了SMILE、LASIK和激光光學角膜切削術(shù)（PRK）這3種術(shù)式對角膜生物力學參數(shù)影響：SMILE組的SP-A1由術(shù)前104.01 mmHg/mm降至術(shù)后92.79 mmHg/mm，LASIK組由104.9 mmHg/mm降至96.01 mmHg/mm，而PRK組由101.28 mmHg/mm降至96.24 mmHg/mm；同時，SMILE組DA由術(shù)前的1.15 mm增加至術(shù)后1.23 mm，LASIK組由1.13 mm增加至1.21 mm，PRK組由1.17 mm增加至1.23 mm。本研究中，SMILE術(shù)后6個月SP-A1為77.28 mmHg/mm，較術(shù)前下降29.6%；DA為1.19 mm，較術(shù)前增加10.4%，DA變化量（ΔDA）為0.11 mm。國內(nèi)張豐菊教授團隊對57 例（104 眼）SMILE患者角膜生物力學進行了分析：正常組（34眼）術(shù)后1年的SP-A1為（79.2±30.9）mmHg/mm，DA為1.17 mm，ΔDA為0.10 mm。本研究與張教授團隊的研究結(jié)果相似，說明SMILE改變了角膜生物力學結(jié)構(gòu)，術(shù)后6個月時角膜整體硬度和抗張強度與術(shù)后1年相似。

表1.SMILE手術(shù)前后角膜及全眼高階像差變化
Table 1.Change of the corneal and total ocular higher order aberrations changes in patients undergoing SMILE

=296 eyes.Data were expressed as means±standard deriations.Preop,pre-operation;Postop-1 m,post-operation 1 month;Postop-3 m,post-operation 3 months;Postop-6 m,post-operation 6 months.,compared to pre-operation,＜0.05.

表2.SMILE前后高階像差與角膜生物力學變化值的相關(guān)關(guān)系
Table 2.Correlation of high order aberration and corneal biomechanical changes in patients undergoing SMILE

=296 eyes.SP-A1,stiffness parameters at the first applanation;DA,deformation amplitude.

角膜屈光手術(shù)通過改變角膜形態(tài)和曲率矯正屈光狀態(tài)，從而引入高階像差。本研究團隊既往研究結(jié)果顯示，SMILE術(shù)后1個月角膜前表面HOA較術(shù)前顯著增加，而本研究結(jié)果顯示SMILE術(shù)后6個月角膜HOAs和角膜球差、彗差及三葉草均較術(shù)前增加，結(jié)果與Shetty等研究一致，其團隊使用iTrace測量SMILE手術(shù)前后角膜HOA的變化，結(jié)果顯示術(shù)后3 個月SMILE組的角膜HOAs（

P

＜0.001）及角膜彗差（

P

＜0.001）均較術(shù)前明顯增加。國內(nèi)周躍華教授團隊使用WaveScan像差儀對比分析了FSLASIK、波前像差引導下的準分子激光原位角膜磨鑲術(shù)（Wavefront aberration guided-excimer laser in situ keratomileusis,WF-LASIK）與SMILE手術(shù)前后角膜HOA的變化：術(shù)后6個月，SMILE組（72眼）的角膜HOAs由術(shù)前0.31 μm增加至0.48 μm（

Z

=-3.83，

P

＜0.001），角膜彗差由0.17 μm增加至0.38 μm（

Z

=-4.51，

P

＜0.001），各項參數(shù)術(shù)后12個月較術(shù)后6 個月均下降，提示角膜組織隨著時間修復，術(shù)源性角膜像差或可逐漸降低。需要指出的是，不同儀器對角膜高階像差評估結(jié)果可能存在偏倚，但結(jié)合國內(nèi)外報道及本團隊研究結(jié)果，SMILE術(shù)后角膜HOAs增大。

Siedlecki等對197 例（394 眼）近視患者行SMILE且隨訪2年，分析角膜高階像差變化并開展視覺質(zhì)量（Quality of vision，QOV）問卷調(diào)查，結(jié)果顯示：SMILE術(shù)雖增加了角膜像差，但患者自覺QOV滿意，角膜像差與QOV評分并無相關(guān)性。人眼視覺系統(tǒng)中的高階像差主要源于角膜和晶狀體，二者共同構(gòu)成了全眼像差，患者真實的視覺感受或更多取決于全眼像差變化。國內(nèi)王雁教授團隊使用WaveScan像差儀對34 例（34 眼）SMILE患者在6 mm瞳孔直徑下行全眼像差研究顯示，SMILE術(shù)后3個月全眼總高階像差、全眼球差及全眼彗差均較術(shù)前增加；彗差改變以垂直方向為主，考慮與SMILE小切口方向的作用力有關(guān)，同時SMILE術(shù)中無瞳孔跟蹤亦可能造成術(shù)后角膜彗差，故SMILE術(shù)后光學質(zhì)量或與手術(shù)方式及角膜切口愈合有關(guān)。本研究使用iTrace像差儀在4 mm瞳孔直徑下行全眼像差分析顯示：SMILE術(shù)后6個月全眼總高階像差降低，其全眼球差、全眼彗差與全眼三葉草無明顯增加?？紤]可能原因如下：①像差互補：SMILE術(shù)消除部分角膜像差，剩余角膜像差與眼內(nèi)像差互補，或從整體上降低了全眼像差；②瞳孔大小：瞳孔大小可影響視覺質(zhì)量及像差評估。本研究是在4 mm瞳孔直徑下進行像差測評，故本結(jié)果符合實際光照條件下人眼瞳孔大小及真實視覺質(zhì)量狀態(tài)。因此，筆者認為對于評估SMILE對人眼視覺質(zhì)量的影響，需在既往角膜像差分析基礎(chǔ)上，納入全眼高階像差在實際光照條件下的測量結(jié)果。

如前所述，角膜屈光手術(shù)改變了角膜形態(tài)，引入了高階像差。那么，角膜形態(tài)改變引起的角膜生物力學變化是否影響全眼高階像差的改變？既往王雁教授團隊通過建立LASIK生物力學有限元分析模型，發(fā)現(xiàn)角膜生物力學的改變可以引入角膜球差、垂直彗差及垂直三葉草。Denoyer等的臨床研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)源性散光與角膜黏滯性有關(guān)，角膜生物力學特性對屈光性白內(nèi)障術(shù)后視覺結(jié)果產(chǎn)生影響。Piero等研究發(fā)現(xiàn)角膜生物力學特性影響手術(shù)源性HOA的產(chǎn)生，故術(shù)前應(yīng)將角膜生物力學因素納入屈光術(shù)后效果的預測及評估。本研究發(fā)現(xiàn)，SMILE術(shù)后全眼HOA的改變與SP-A1和DA變化相關(guān)，說明角膜生物力學特性對屈光手術(shù)全眼像差的變化產(chǎn)生影響。因此，結(jié)合本研究及其他學者的研究結(jié)果提示，屈光手術(shù)或應(yīng)在術(shù)前將角膜生物力學參數(shù)納入評估，以考慮生物力學變化對全眼像差及視覺質(zhì)量的影響。

本研究尚存在以下不足：①隨訪時間：鑒于時間因素對SMILE術(shù)后高階像差分析的影響，應(yīng)再增加隨訪時間來獲得更客觀的分析結(jié)果；②像差分析：本研究中僅對彗差及三葉草矢量進行分析，未研究生物力學因素對垂直或水平方向像差的影響；③生物力學：本研究中角膜生物力學僅納入SP-A1和DA這2 個參數(shù)，遠期應(yīng)進一步分析角膜生物力學參數(shù)、最大反向半徑、頂點和1 mm間形變幅度比值等相關(guān)參數(shù)的變化。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)SMILE術(shù)后6個月全眼HOA減少，角膜生物力學變化對屈光手術(shù)全眼像差產(chǎn)生影響。未來將進一步排除混雜因素并擴大樣本分析，以精準探究角膜生物力學特性對屈光手術(shù)效果及視覺質(zhì)量的影響。

利益沖突申明

本研究無任何利益沖突

作者貢獻聲明

李康寯：課題選題、設(shè)計及資料的分析和解釋；撰寫論文；修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論；根據(jù)編輯部的修改意見進行修改。王姍姍：收集數(shù)據(jù)；參與論文部分內(nèi)容撰寫。李青云、余晴、宋小翠、李雅心：收集數(shù)據(jù)