食管癌是癌癥死亡的第8大原因，2012年在全世界造成40萬人死亡。預(yù)后不良與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移及體質(zhì)量減輕有關(guān)。據(jù)報道，食管癌患者5年總生存率低于20%。目前，外科手術(shù)被認為是食管癌最重要的治療方法之一，盡管隨著外科技術(shù)的發(fā)展，術(shù)后5年總生存率逐年提高，但仍低于40%。近幾年來，圍手術(shù)期放化療在食管癌的治療中得到了越來越多的應(yīng)用。新輔助放化療改善了食管癌患者預(yù)測總生存率（OS），但也可能增加術(shù)后死亡率。我們希望利用SEER數(shù)據(jù)庫中的放療和化療數(shù)據(jù)了解圍手術(shù)期放化療對食管癌預(yù)后的影響。

經(jīng)濟水平的提升，讓學(xué)生的物質(zhì)生活水平也相應(yīng)提高，尤其是家庭經(jīng)濟生活水平較高的學(xué)生手中有了更多可供學(xué)生支配的錢財。但是，即便是在這種經(jīng)濟水平背景下，學(xué)生仍然沒有理財意識，節(jié)約意識更是十分低下，而學(xué)生的消費中，也存在一定的從眾心理，往往不管自己的需求，而是看著他人購買了某種物品，基于從眾心理，自己也有擁有相應(yīng)的物品，更有部分學(xué)生在消費和購物中存在求異心理，希望自己的物品時獨一無二、與眾不同的，所以更加崇尚舶來品，通過特殊的渠道中購買更具個性化的物品，這也導(dǎo)致了學(xué)生的消費出現(xiàn)非理性，購買心理畸形的現(xiàn)狀。所以，即便是目前學(xué)生擁有了一定的金錢，也難以在學(xué)生的節(jié)儉和理財意識下保存下來，而是更多的揮霍。

TNM分期系統(tǒng)目前已廣泛應(yīng)用于臨床實踐中，一些研究人員認為在預(yù)測癌癥生存率時應(yīng)考慮其他重要的風(fēng)險因素，如年齡、腫瘤位置、腫瘤大小和圍手術(shù)期放化療。近年來，列線圖廣泛應(yīng)用于預(yù)測許多類型的癌癥的預(yù)后，如胰頭癌，乳腺癌，腎癌，胃癌等，其中一些研究結(jié)果表明列線圖的預(yù)測效能比現(xiàn)有TNM分期更有優(yōu)勢。然而，列線圖在食管癌領(lǐng)域應(yīng)用較少，且以往的大多數(shù)研究中僅考慮了基于Kaplan-Meier和Cox分析的OS，而沒有考慮基于競爭風(fēng)險模型的癌癥特異性生存率（CSS）。因此，一個更準確的食管癌臨床列線圖是迫切需要的。我們希望基于監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果（SEER）數(shù)據(jù)庫，構(gòu)建食管癌患者術(shù)后遠期生存的列線圖，用于預(yù)測術(shù)后1年、3年、5年的OS和CSS。

1 資料和方法

1.1 研究對象

監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果（SEER）數(shù)據(jù)庫（https://seer.cancer.gov/）是一個基于美國人群的癌癥注冊數(shù)據(jù)庫。我們使用SEER*Stat 軟件（版本8.3.6.1）提取2004年～2016年間確診為食管癌的患者信息。外部驗證所用的數(shù)據(jù)來自于東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心胸外科數(shù)據(jù)庫，提取了2014年～2016年間確診的食管癌的患者信息。用于分析的危險因素包括年齡、性別、種族、分化程度、腫瘤部位、病理類型、腫瘤大小、TNM分期、放療、化療和區(qū)域淋巴結(jié)。淋巴結(jié)比率（LNR）定義為陽性淋巴結(jié)數(shù)量與清掃淋巴結(jié)的比率。結(jié)局變量包括總生存率和癌癥特異性生存率。納入標準：年齡≥18歲；食管癌診斷經(jīng)組織病理學(xué)證實；首診為食管癌且為原發(fā)灶；接受了食管癌切除術(shù)。排除標準：TNM分期資料缺失的患者；未行區(qū)域淋巴結(jié)清掃或數(shù)目不清的患者；僅接受內(nèi)鏡治療的患者；無CSS數(shù)據(jù)的患者；隨訪數(shù)據(jù)不完整的患者。

1.2 倫理審查

我們從SEER數(shù)據(jù)庫獲得了訪問和使用數(shù)據(jù)的簽名授權(quán)和許可，并在整個過程中遵守協(xié)議，以保護患者隱私。此外，我們回顧性地收集東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院病歷系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)，所有患者的個人信息均匿名化處理，因此東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理審查委員會批準了對這項研究的倫理要求，并豁免了獲取患者書面知情同意的要求。本研究是根據(jù)修訂版《赫爾辛基宣言》進行的。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

Stata/SE 16.0（Stata Corp LLC,USA）用于數(shù)據(jù)分析。R for windows（版本4.0.0）則用于列線圖的開發(fā)和驗證。X-tile 3.6.1（Yale University School of Medicine,USA）用于確定腫瘤大小和LNR等連續(xù)變量的最佳截斷值。雙側(cè)＜0.05定義為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。使用自助重抽樣方法，將SEER數(shù)據(jù)庫提取的患者按照7∶3分配為訓(xùn)練隊列和內(nèi)部驗證隊列，東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心胸外科數(shù)據(jù)庫提取的患者為外部驗證隊列，分別用于構(gòu)建和驗證列線圖。采用Kaplan-Meier方法比較食管癌患者不同組之間的OS差異，并用log-rank檢驗差異是否具有統(tǒng)計學(xué)意義。競爭風(fēng)險模型應(yīng)用Fine和Gray檢驗分析CSS，采用累積發(fā)病率函數(shù)（CIF）比較食管癌患者不同組之間的CSS差異，并用Fine和Gray檢驗差異是否具有統(tǒng)計學(xué)意義。分別采用多因素Cox回歸分析模型、競爭風(fēng)險模型確定影響OS和CSS的獨立預(yù)測因素，并用于構(gòu)建列線圖。我們采用了Harrell一致性指數(shù)（C-指數(shù)）和校準曲線評估列線圖的預(yù)測效能，同時還采用了ROC曲線來比較列線圖和TNM分期系統(tǒng)預(yù)測準確性的差異。

ROC曲線用于比較已建立的列線圖和TNM分期系統(tǒng)之間的鑒別準確性差異，我們繪制了內(nèi)部驗證隊列（圖8）和外部驗證隊列（圖9）中列線圖和TNM分期分別預(yù)測1年、3年、5年OS和CSS的ROC曲線，并計算其AUC值。結(jié)果表明，本研究中建立的列線圖在預(yù)測1年、3年、5年OS和CSS的預(yù)測效能均高于TNM分期系統(tǒng)。

2 結(jié)果

2.1 患者特征

1.在構(gòu)建安居樂業(yè)、文明祥和的社會生活共同體上，社會環(huán)境更加和美幸福。加快形成“社會安全”得以全面維護的“平安”環(huán)境，即社會矛盾得以化解，社會沖突得以調(diào)適，社會正義得以伸張，社會公平得以體現(xiàn)，社會富裕得以保障，社會和美得以實現(xiàn)，使以“安定”為基本目標的“治安”、“穩(wěn)定”轉(zhuǎn)向以“安康”為目標的“平安”、“和美”。

我們最終從SEER 數(shù)據(jù)庫中確定了7215 名患者（訓(xùn)練隊列：5052名；內(nèi)部驗證隊列：2163名），從東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心胸外科數(shù)據(jù)庫中確定了435名患者作為外部驗證隊列，選擇流程圖如圖1所示，患者特征如表1所示。SEER數(shù)據(jù)庫中6086名患者（84.4%）為男性，4584名患者（63.5%）年齡超過60歲；5656名患者（78.4%）腫瘤位于下段食管；白人占整個群體的90%；超過一半的研究人群接受了圍手術(shù)期放療（65.0%）和化療（70.6%）；在所有病理類型中，食管腺癌占74.3%。近一半的患者在確診時分期較晚（III～IV期，46.3%）；有2723例（37.8%）區(qū)域淋巴結(jié)陽性，其中2459例（34.1%）LNR高于0.05。與SEER數(shù)據(jù)庫相比，外部驗證隊列數(shù)據(jù)庫中370名患者（85.1%）為男性，267名患者（61.4%）年齡超過60歲；341名患者（78.4%）腫瘤位于下段食管；外部驗證隊列的人種均為黃種人；接受圍手術(shù)期放療（63.0%）和化療（69.7%）；食管腺癌在所有病理類型中占73.8%?；颊咴诖_診時分期較晚（III～IV期）占47.4%；有177名患者（40.7%）區(qū)域淋巴結(jié)陽性，其中159名患者（36.6%）LNR高于0.05。

整個研究隊列的中位隨訪時間為26個月（間距：1～155個月），在隨訪期間共發(fā)生3983例死亡，包括3209例癌癥特異性死亡和774例其他原因死亡。1年、3年、5年的癌癥特異性死亡率分別為14.6%、35.7%、41.6%，競爭性死亡率分別為3.2%、6.2%、7.8%。

訓(xùn)練隊列、內(nèi)部驗證隊列和外部驗證隊列中列線圖的C指數(shù)均大于0.70，表明本研究構(gòu)建的列線圖對預(yù)測食管癌患者術(shù)后1、3、5年OS和CSS均具有令人滿意的預(yù)測準確性。此外，ROC曲線顯示，列線圖的預(yù)測效能高于現(xiàn)有TNM分期系統(tǒng)。我們通過校準圖證實了列線圖的預(yù)測概率和患者實際概率之間的具有很好的一致性。除性別和腫瘤分化程度外，其他危險因素在競爭性死亡率中均顯示出統(tǒng)計學(xué)意義，這一結(jié)果與He等人的結(jié)果相似。在一些研究中，年齡被認為是競爭性死亡的一個相當重要的因素，他們認為隨著年齡的增長，老年患者比年輕患者更容易死于心力衰竭、呼吸衰竭、中風(fēng)、跌倒和其他原因。近年來，少肌癥的概念逐漸被臨床醫(yī)生熟知，據(jù)報道，少肌癥在食管癌患者中發(fā)病率約14.4%～80%，合并少肌癥的食管癌患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)病率升高，且具有較差的遠期生存。

對訓(xùn)練隊列進行多變量Cox回歸分析，以確定顯著的危險因素，最終年齡（≥80歲＜50歲，＜0.001）、性別（男女，＜0.001）、腫瘤部位（下段中段，=0.013）、病理分期（腺癌鱗癌，=0.012），分化程度（差分化分化良好，＜0.001），TNM分期（IVI，＜0.001），腫瘤大?。ǎ?0 mm0～20 mm，＜0.001），化療（是否，＜0.001），LNR（＞0.250，＜0.001）納入最終回歸模型（表2）。

2.2 多因素Cox回歸分析

對于傳統(tǒng)的“老師教，學(xué)生學(xué)”，在這里可以采用“學(xué)生教，老師和學(xué)生一起學(xué)”，通過讓學(xué)生當“老師”，這樣可以充分發(fā)揮學(xué)生的積極性，此外讓學(xué)生感覺上數(shù)學(xué)課是一種享受的過程。

2.3 OS和CSS列線圖的構(gòu)造和驗證

在本研究中，我們基于SEER數(shù)據(jù)庫建立了食管癌患者術(shù)后1、3、5年的OS和CSS的預(yù)后列線圖，結(jié)果得到良好的內(nèi)部和外部驗證。預(yù)測危險因素包括年齡、性別、病理類型、分化程度、TNM分期、腫瘤大小、化療和LNR。在建模過程中，圍手術(shù)期放射治療由于無統(tǒng)計學(xué)意義（HR=1.07，95%:0.96-1.19，=0.234）未包括在列線圖中。盡管種族間存在明顯的死亡差異，但由于種族信息并不廣泛適用也未納入列線圖中。此外，為避免多重共線性，即使陽性淋巴結(jié)的數(shù)量在預(yù)測食管癌術(shù)后的生存率方面具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義，但也被排除在外。

2.4 列線圖與TNM系統(tǒng)的比較

無論多好的班都有最差的學(xué)生，無論多差的班都有好學(xué)生，學(xué)生成績的好與差，其實是一個相對的概念，教學(xué)其實也是一個逐步實現(xiàn)的過程，只有不會，才教，會了還用教嗎？因此在每一個教學(xué)環(huán)節(jié)中，只要學(xué)生有丁點的進步，作為教師的都要及時給予肯定和表揚，表揚要針對不對層次的學(xué)生，表揚要適度，表揚要富有激勵作用，其實學(xué)生的每一個進步，代表的也是教育有了明顯的效果，是進度的重大表現(xiàn)?！安环e圭步，無以致千里”，沒有一點一滴的進步，也不可能實現(xiàn)學(xué)習(xí)的進步，考慮學(xué)生的差異性、關(guān)注學(xué)生的提高，這才是有價值和有意義的教育，也才是教育的公平與均衡發(fā)展。

3 討論

對于訓(xùn)練隊列，OS和CSS的列線圖分別如圖4和圖5所示。所有危險因素包括年齡、性別、腫瘤部位、病理類型、分化程度、TNM分期、腫瘤大小、化療和LNR。OS和CSS預(yù)后列線圖的C指數(shù)分別為0.748（95%:0.738-0.758）和0.795（95%:0.785-0.804）。內(nèi)部驗證隊列中，OS和CSS列線圖的C指數(shù)分別為0.752（95%:0.738-0.765）和0.804（95%:0.790-0.817）；外部驗證隊列中，OS和CSS列線圖的C指數(shù)分別為0.749（95%:0.736-0.767）和0.788（95%:0.751-0.808）。OS 的1、3、5年生存概率的校準圖如圖6所示，CSS的1、3、5年生存概率的校準圖如圖7所示。訓(xùn)練隊列、內(nèi)部驗證隊列、外部驗證隊列的校準圖顯示，在1、3、5年OS和CSS的概率方面，列線圖預(yù)測生存率與實際生存率之間具有很高的一致性。

基于單因素競爭風(fēng)險模型的相應(yīng)CIF曲線如圖2所示。男性食管癌患者的癌癥特異性累積死亡率顯著高于女性；食管鱗癌和其他病理類型較腺癌的癌癥特異性死亡率高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；除此之外，當患者年齡越大、分化程度越差、腫瘤越大、TNM分期越晚、組織學(xué)分化越差、LNR越高時，食管癌的累積死亡率越高。除性別、分化和TNM分期外，其他危險因素不同組間的競爭性死亡率具有統(tǒng)計學(xué)意義（圖3）。

若把生活比作一條軌道，其實大部分人、大多數(shù)時間，都在循規(guī)蹈矩地沿著固定的軌道方向行走。但有些人并不滿足于這樣的平靜，偏要探索不可預(yù)知的未來，于孫義而言，這樣的探索或是生命中的必然。孫義本是南京工業(yè)大學(xué)的副教授，過著教書育人、安穩(wěn)度日的悠哉生活，但“歲月靜好”對于一顆躁動的心而言并不是一種幸福，隨著對數(shù)字印刷和設(shè)計的了解越來越多、越來越深入，2008年，他創(chuàng)立了南京四色數(shù)碼科技有限公司，開始對數(shù)字印刷的探索，目前四色快印門店已開了8家；2010年，他又收購了東南文化，著力于以數(shù)字技術(shù)實現(xiàn)文化創(chuàng)意集成，數(shù)字印刷實驗室隨即成立。

圍手術(shù)期放化療是否對患者有益尚不清楚。與單純手術(shù)相比，術(shù)前化療+手術(shù)和術(shù)前放療+手術(shù)的5年生存率并無差異。在這項研究中，圍手術(shù)期化療是食管癌患者術(shù)后的保護性因素（HR=0.67，95%:0.60-0.75），而圍手術(shù)期放療為非保護性因素（HR=1.07，95%:0.96-1.19）。這可能是由于放療和手術(shù)順序的不同以及選擇偏倚造成的。因此，需要對放射治療進行亞組分析，以確定放射治療的作用。

截至目前，已有若干項研究構(gòu)建了預(yù)測食管癌遠期預(yù)后的列線圖，但仍未在臨床實踐中得到廣泛應(yīng)用。Cao等的研究只關(guān)注食管癌患者的OS，Du等人的研究只關(guān)注了食管癌患者的CSS，且未考慮化療和放療的臨床價值。與以往的研究相比，本研究有幾個優(yōu)點。首先，癌癥特異性死亡和非癌癥特異性死亡被認為是重要的競爭因素，這意味著在預(yù)測癌癥生存率時應(yīng)考慮競爭風(fēng)險模型。本研究采用了基于Fine和Gray檢驗的競爭風(fēng)險模型，結(jié)果表明，除性別和分化程度外，所有因素在競爭性死亡原因中都具有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究的列線圖的預(yù)測效能優(yōu)于Du等（0.7350.710）和Cao等人（0.7260.716）。其次，本研究進行了內(nèi)部和外部驗證，所得的結(jié)果也進一步驗證了列線圖的預(yù)測效能。此外，我們將LNR定義為區(qū)域陽性淋巴結(jié)數(shù)目與區(qū)域淋巴結(jié)總數(shù)的比率。陽性淋巴結(jié)數(shù)目是食管癌的一個重要預(yù)后因素，患者的遠期生存率隨著陽性淋巴結(jié)數(shù)目的增加而下降。在以前的研究中，LNR被報道為一個獨立的預(yù)測因子，與本研究的結(jié)果類似。在本研究中，當LNR分為5個亞組：0、1～25%、26%～50%、51%～75%、76%～100%時，危險比（HR）隨LNR的增加而增加。列線圖的AUC值高于TNM分期，表明有更好的預(yù)測準確性，可以作為現(xiàn)有TNM分期的補充。

本研究還存在一些不足之處。首先，盡管SEER數(shù)據(jù)庫是基于人群的，并且進行了內(nèi)部驗證，同時用東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心胸外科數(shù)據(jù)庫進行了外部驗證，但仍需要更多的中心外部驗證以確認該預(yù)測模型的準確性。其次，SEER數(shù)據(jù)庫中沒有影響食管癌預(yù)后的一些危險因素，如BMI、術(shù)后并發(fā)癥、營養(yǎng)狀況、少肌癥。據(jù)報道，經(jīng)術(shù)前體質(zhì)量減輕調(diào)整的BMI對ESCC患者的OS有獨立的預(yù)后影響；肺部并發(fā)癥顯著影響食管切除術(shù)患者的OS；腸內(nèi)喂養(yǎng)被認為與改善食管癌患者術(shù)后短期生存率有關(guān)；合并少肌癥的食管癌患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高。

綜上所述，我們基于SEER數(shù)據(jù)庫構(gòu)建并驗證了食管癌術(shù)后遠期生存率的列線圖，并得到良好校準，顯示出比TNM分類更高的準確性，可用于臨床實踐中識別高危患者。