林 潔，趙 琳，李卓霖

(1 石家莊科技職業(yè)學(xué)院，河北 石家莊 052165；2 河北瑞威科技有限公司，河北 石家莊 050000；3 河北北方學(xué)院經(jīng)濟管理學(xué)院，河北 張家口 075000)

藥用氣霧劑(以下簡稱氣霧劑)是一類常用的藥物劑型，系指含藥溶液、乳狀液或混懸液與適宜的拋射劑共同裝封于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中，使用時借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物呈霧狀物噴出，用于肺部吸入或直接噴至腔道黏膜、皮膚及空間消毒的制劑。

近幾年醫(yī)護(hù)人員對藥用氣霧劑的臨床應(yīng)用效果進(jìn)行了不斷探討，發(fā)現(xiàn)在治療新生兒呼吸窘迫綜合征[1]、小兒哮喘[2]、咽峽炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病等療效顯著，且使用方便。隨著國民經(jīng)濟的不斷提高，加上更好地生活、衛(wèi)生、健康意識的提高，氣霧劑的需求量越來越大。據(jù)統(tǒng)計，2016年需求量為2.21億罐，2017年需求量為2.34億罐，2018年需求量為2.52億罐，存在著明顯的遞增趨勢。在我國氣霧劑有廣闊的發(fā)展前景。

氣霧劑閥門系統(tǒng)中的橡膠墊圈(以下簡稱墊圈)屬于本藥品的包裝材料范疇，分別套在門桿上，位于定量室的上下兩端，起密封的作用[3]。閥門系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)圖見圖1。氣霧劑在使用過程中，墊圈會接觸藥液，有可能通過吸收、吸附、浸透、抽提等方式影響和污染藥物，導(dǎo)致藥物療效降低或失效，嚴(yán)重時還會危機患者的健康或生命。因此墊圈要有嚴(yán)格的化學(xué)性能[4]、生物性能和相容性要求，同時還要有極好的彈性和回彈性，即為高藥物安全性藥用氣霧劑墊圈。其在生產(chǎn)時，應(yīng)考慮上述各種性能要求。

基于墊圈的性能要求，在配方設(shè)計上生膠選用化學(xué)、物理及生物性能優(yōu)異的溴化丁基橡膠，填充/補強劑選用高嶺土、著色劑選用二氧化鈦顏料和炭黑，交聯(lián)劑選用工業(yè)硫黃，活化劑選用工業(yè)輕質(zhì)氧化鎂。墊圈沒有相關(guān)的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及地方標(biāo)準(zhǔn)，均執(zhí)行生產(chǎn)企業(yè)的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)合墊圈的使用需求，一般需監(jiān)控外觀、鑒別、尺寸、不溶性微粒、溶出物試驗、易揮發(fā)性硫化物、生物試驗等性能指標(biāo)。

圖1 閥門系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)圖Fig.1 structural diagram of valve system

本文系統(tǒng)分析問題，對墊圈生產(chǎn)質(zhì)量控制點進(jìn)行研究，期望為后續(xù)的相關(guān)研究提供借鑒。

1 生產(chǎn)質(zhì)量控制點的設(shè)置

1.1 意 義

生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制是指對生產(chǎn)過程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的各種因素進(jìn)行控制，確保生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制是質(zhì)量環(huán)的重要組成部分，是穩(wěn)定提高產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是企業(yè)建立質(zhì)量體系的基礎(chǔ)。通常是指在生產(chǎn)過程中為確保產(chǎn)品質(zhì)量而進(jìn)行的各種活動，尤其以工序過程質(zhì)量控制更為重要。因墊圈是藥用橡膠制品，工序過程質(zhì)量控制點及控制點內(nèi)容，又要結(jié)合藥用制品和橡膠制品的特點來設(shè)置。

1.2 控制點的設(shè)置

每個廠家根據(jù)原材料水平、硬件設(shè)施、人員素質(zhì)等情況不同，生產(chǎn)過程中質(zhì)量控制點的設(shè)置位置和數(shù)量也不盡相同。圖2為墊圈生產(chǎn)廠家適用的生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制點的設(shè)置。圖2中標(biāo)明了不同工序、不同崗位控制點的控制內(nèi)容。

圖2 質(zhì)量控制點的設(shè)置Fig.2 Setting of quality control points

2 結(jié)果與討論

2.1 原材料檢驗的質(zhì)量控制

原輔材料入廠后，需經(jīng)檢驗，合格后用于生產(chǎn)。墊圈原輔材料通常檢查的內(nèi)容有：含量、粒徑及分布、雜質(zhì)、灰分、揮發(fā)份、鹽酸不溶物、灼燒減量及酸堿度等，具體依據(jù)配合劑的不同類型而異。在使用的過程中，需控制外觀、規(guī)范性和與工藝的相符性。所有原輔材料標(biāo)識清晰、完整，標(biāo)識內(nèi)容包括材料名稱、批次、產(chǎn)地、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)日期等內(nèi)容。原輔材料外包裝應(yīng)清潔、無破損。粉料使用時，外觀正常，無明顯潮濕、結(jié)團(tuán)。原輔材料與配方規(guī)定相符。每種原輔料檢查比例≥20%。以上內(nèi)容，QA每班抽查。

2.2 配料的質(zhì)量控制

配合開始前，需校準(zhǔn)稱量器具，中小料配合用電子秤及膠料投料用皮帶秤、電子秤，每班用標(biāo)準(zhǔn)砝碼校準(zhǔn)，及時記錄。配合稱量需準(zhǔn)確操作，完整記錄，內(nèi)容包括配方號、數(shù)量、材料使用情況。復(fù)核配合好的中小料重量，每種配方抽查比例≥10%。復(fù)核多種材料配合總重量,不符合者應(yīng)認(rèn)真分析原因，不得隨意用一種材料平衡總量，不符合要求的報廢。認(rèn)真填寫批生產(chǎn)記錄，項目齊全完整，不得代簽名和不簽名。

塊狀或粗粒配合劑必須經(jīng)過粉碎或磨細(xì)后才能使用。粉末狀配合劑粒度或粒度分布達(dá)不到標(biāo)準(zhǔn)的，或已經(jīng)結(jié)團(tuán)及含有機械雜質(zhì)的必須經(jīng)過篩選，去除機械雜質(zhì)、較大顆粒與結(jié)團(tuán)。

2.3 密煉、開煉混煉的質(zhì)量控制

按煉膠工藝進(jìn)行操作。煉膠結(jié)束后和更換配方前，需將密煉機和開煉機徹底打掃干凈?；鞜捘z停放時應(yīng)有標(biāo)識，標(biāo)識內(nèi)容包括配方號、混煉日時間、混煉操作工、班組、檢驗情況等信息。混煉膠的質(zhì)量對其后續(xù)加工性能、半成品質(zhì)量及成品的質(zhì)量，起著決定性的影響。評價混煉膠質(zhì)量的主要性能指標(biāo)是配合劑的混合均勻程度、分散度、膠料的可塑度和粘度及成品的性能。

影響混煉的因素有許多，圖3為相同配方、相同的混煉工藝，采用不同型號的密煉機的混煉效果。從圖3分析得：相同的配方、相同的混煉工藝，采用型號不同的密煉機混煉，受密煉機的密封情況、轉(zhuǎn)子的磨損程度和冷卻效果不同的影響，混煉膠的質(zhì)量有所不同。

圖3 不同型號密煉機的混煉效果差異Fig.3 Mixing effect difference of different internal mixer

圖4 硫化儀曲線Fig.4 Vulcanizer curve

在生產(chǎn)中, 每輥的混煉膠都要進(jìn)行快速檢驗?？焖贆z驗的項目主要有可塑度、硬度、密度、門尼粘度和硫化曲線。上述快速檢驗項目較為繁瑣，近年來，廣泛采用儀器和設(shè)備來進(jìn)行膠料質(zhì)量的檢驗，最常用的就是硫化儀和密煉機混煉工藝微機監(jiān)控以及開煉機的煉膠電流曲線。圖4為硫化儀曲線和密煉機混煉工藝微機監(jiān)控圖。從圖4分析可得，硫化儀曲線吻合度高，生產(chǎn)工藝穩(wěn)定。為了監(jiān)控膠料的均勻性，每輥的混煉膠需在不同的三個位置各取一塊膠料檢測，數(shù)據(jù)基本吻合才表示膠料均勻。

2.4 出型的質(zhì)量控制

混煉膠料外觀和性能合格，停放時間完成后，進(jìn)行出型。擠出機出型要控制好輥筒、螺桿、塑化段、擠出段、機頭的溫度，擠出轉(zhuǎn)速和擠出壓力。壓延機出型要控制好粗煉、細(xì)煉時輥筒的溫度和煉膠量。

2.5 硫化的質(zhì)量控制

在硫化過程中，橡膠經(jīng)過一系列復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)，由線型結(jié)構(gòu)變成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，具有了交聯(lián)橡膠的高彈性，進(jìn)而獲得了使用價值。硫化崗位要控制好硫化三要素(時間、溫度、壓力)及放氣工藝。為了保證產(chǎn)品的尺寸，還要控制加膠量。經(jīng)總結(jié)，墊圈分模邊厚度0.6～0.8 mm最為適宜。

為了保證墊圈的外觀質(zhì)量和延長模具的洗型周期，硫化崗位要做好墊圈的脫模工作。目前保證脫模最有效的方式是在模具上噴涂脫模劑。脫模劑有永久、半永久兩種，半永久又有氟系、硅系之分。可根據(jù)膠料配方和模具材質(zhì)的具體情況來選擇。同時選擇口徑適宜的噴槍，在合適的噴涂壓力和模具表面溫度的情況下噴涂。經(jīng)使用總結(jié)，在恒定壓力和溫度下，脫模劑的速度隨著距離的增加而減小，最大速度在噴嘴處。脫模劑的軌跡幾乎像錐形一樣擴散，而較高的出口速度將實現(xiàn)更好的均勻性。噴涂脫模劑的頻率、噴涂工藝和固化時間要有明確的工藝要求。

2.6 沖切、粗洗的質(zhì)量控制

沖切崗位要控制設(shè)備風(fēng)壓、沖切速度、進(jìn)刀深度，保證產(chǎn)品沖切后無毛刺、膠絲、大邊、啃邊。沖邊液要合理配制，既能起到潤滑作用，又不能粘附異物，同時還要易于下一工序的清洗[5]。粗洗要控制震動篩的頻率、噴淋筒轉(zhuǎn)速和噴淋水壓。

2.7 抽提的質(zhì)量控制

抽提是保證墊圈化學(xué)性能的重要手段。通過抽提，將過剩的硫化劑、促進(jìn)劑和防老劑，以及反應(yīng)產(chǎn)物從墊圈內(nèi)浸取出來，保證產(chǎn)品的化學(xué)性能。表1為抽提前后，墊圈的化學(xué)性能。抽提條件：(0.3%～0.5%)×(0.150±0.005) MPa×120 min。

表1 化學(xué)性能Table 1 Chemical properties

從表1分析可得，抽提過程將墊圈可浸出物去除一部分，提高了它的純凈度，成品紫外吸收度、易氧化物兩項指標(biāo)提升。密封性與墊圈的強力有關(guān)。墊圈的強力除了與生膠種類、配方體系、硫化過程中的交聯(lián)密度有關(guān)，還與生產(chǎn)過程中的強力損失有關(guān)系。抽提過程是一種熱老化過程，在這個過程中，墊圈強力會隨著工藝時間及工藝壓力的增加而降低，因此在保證質(zhì)量的情況下，又不能過度抽提。所以，生產(chǎn)中一般會在這個工序設(shè)置快速檢驗項目?？焖贆z驗項目，各個廠家不盡相同，可根究實際情況設(shè)置?？鞕z的目的是保證工藝參數(shù)的穩(wěn)定，消除罐與罐之間的差異。圖5為墊圈澄清度的監(jiān)控。

圖5 澄清度的監(jiān)控Fig.5 Monitoring of clarity

目前也有廠家本著保護(hù)環(huán)境的想法，嘗試減少堿用量或者用中性鹽溶液代替堿溶液來進(jìn)行抽提。 但效果還需要由不同墊圈生產(chǎn)廠家來進(jìn)行驗證。

2.8 清洗、硅化、烘干的質(zhì)量控制

抽提后的墊圈，用專用清洗機進(jìn)行清洗、硅化、烘干。此工序需監(jiān)控潔凈度、硅油的涂布情況、烘干情況、包裝數(shù)量及常規(guī)理化性能，合格后用雙層無菌袋包裝，外包裝采用瓦楞紙箱。

3 結(jié) 論

通過以上的研究分析出，產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定提高取決于工序質(zhì)量的穩(wěn)定提高，如果工序發(fā)生異常能迅速消除，保持工序的穩(wěn)定，就能不斷提高制造質(zhì)量，實現(xiàn)質(zhì)量控制的計劃目標(biāo)值。作為藥用制品，墊圈有嚴(yán)格的化學(xué)性能、生物性能和相容性要求，同時還要有極好的彈性和回彈性。要保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量，就必須從生產(chǎn)的源頭原材料開始，并在生產(chǎn)的每個環(huán)節(jié)都設(shè)置質(zhì)量控制點，加強生產(chǎn)工藝管理和過程質(zhì)量管理，才能確保墊圈質(zhì)量及其預(yù)定適用性(保護(hù)性、安全性、相容性、功能性)。這項工作任重而道遠(yuǎn)，需有計劃、有規(guī)劃，堅持不懈、持之以恒的去努力。