劉文旺，李 巖，鄭麗平，王亞通

1.北京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院檢驗科，北京 100039；2.聯(lián)勤保障部隊北戴河康復(fù)療養(yǎng)中心檢驗病理科，河北秦皇島 066000；3.北京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科，北京 100039；4.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)檢驗科，北京 100053

肺癌指原發(fā)于肺部支氣管黏膜及腺體的惡性腫瘤，近年來全球范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率均呈明顯升高趨勢。肺癌臨床表現(xiàn)較復(fù)雜，發(fā)病早期缺乏典型癥狀，大部分患者確診時已處于晚期，失去根治手術(shù)治療指征，錯過最佳治療時間，預(yù)后不理想[1]。因此早期、準(zhǔn)確診斷肺癌對改善肺癌患者預(yù)后具有重要意義。胸腔積液是機體發(fā)生病理性變化的重要表現(xiàn)，大多由炎癥、結(jié)核及腫瘤等導(dǎo)致，臨床數(shù)據(jù)表明，10%～30%的胸腔積液由惡性腫瘤引起[2]。常規(guī)脫落細胞檢查鑒別良、惡性胸腔積液具有較高特異度，但陽性率較低，漏診率較高[3]。隨著生物學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，腫瘤標(biāo)志物廣泛用于惡性腫瘤早期篩查、診斷及預(yù)后評估，具有可重復(fù)、操作簡便等優(yōu)點。本研究回顧性分析北京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(以下簡稱“本院”)收治的疑似肺癌患者臨床資料，分析胸腔積液中胃泌素釋放肽前體(ProGRP)、糖類抗原199(CA199)、糖類抗原125(CA125)、糖類抗原153(CA153)對肺癌的診斷價值，為臨床早期診斷肺癌提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2017年8月至2020年8月收治的186例疑似肺癌患者為研究對象，以病理結(jié)果為“金標(biāo)準(zhǔn)”分為肺癌組123例、肺部良性病變組63例，另選取同期本院健康體檢者60例為對照組。肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《肺癌實驗室診斷專家共識》[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)臨床資料完整；(3)均經(jīng)組織病理活檢及胸腔積液ProGRP、CA199、CA125、CA153檢測。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠期、哺乳期女性；(2)合并嚴(yán)重肝、腎功能異常；(3)合并內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重感染或其他組織良、惡性腫瘤者；(4)胸腔積液檢測前接受放化療者。肺癌組患者中男83例，女40例；年齡24～75歲，平均(63.24±8.46)歲；腫瘤分期：Ⅰ期65例，Ⅱ期58例；病理類型：小細胞癌19例，腺癌72例，鱗狀細胞癌32例。肺部良性病變組中男41例，女22例；年齡28～72歲，平均(62.90±8.24)歲；疾病類型：肺部感染32例，肺結(jié)核19例，慢性阻塞性肺疾病12例。對照組中男39例，女21例；年齡26～72歲，平均(62.70±8.33)歲。3組研究對象性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 胸腔積液ProGRP、CA199、CA125、CA153水平檢測：所有患者入院時、體檢者在體檢時經(jīng)胸膜穿刺抽取胸腔積液5 mL，以3 000 r/min離心10 min，取上清液保存于-70 ℃凍庫中待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測胸腔積液ProGRP水平，采用化學(xué)發(fā)光法檢測胸腔積液CA199、CA125、CA153水平，試劑盒均購自上海晶抗生物工程有限公司。步驟均嚴(yán)格按照說明書進行。

1.3評價指標(biāo) 分析比較肺癌組、肺部良性病變組、對照組胸腔積液ProGRP、CA199、CA125、CA153水平。分析比較小細胞癌、腺癌、鱗狀細胞癌患者胸腔積液ProGRP、CA199、CA125、CA153水平。

2 結(jié) 果

2.1肺癌組、肺部良性病變組、對照組ProGRP、CA199、CA125、CA153水平比較 肺癌組胸腔積液ProGRP、CA199、CA125、CA153水平明顯高于肺部良性病變組及對照組(P<0.05)。見表1。

表1 肺癌組、肺部良性病變組、對照組ProGRP、CA199、CA125、CA153水平比較

2.2不同病理類型肺癌患者胸腔積液ProGRP、CA199、CA125、CA153水平 腺癌、鱗狀細胞癌、小細胞癌患者胸腔積液CA199、CA125、CA153水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；小細胞癌患者胸腔積液ProGRP水平明顯高于腺癌、鱗狀細胞癌(P<0.05)。見表2。

表2 不同病理類型肺癌患者胸腔積液ProGRP、CA199、CA125、CA153水平

2.3胸腔積液ProGRP、CA199、CA125、CA153診斷肺癌的ROC曲線分析 ROC曲線分析結(jié)果顯示，4項指標(biāo)聯(lián)合檢測診斷肺癌的曲線下面積(AUC)最大。見表3。

表3 胸腔積液ProGRP、CA199、CA125、CA153診斷肺癌的ROC曲線分析

3 討 論

肺癌發(fā)病機制較復(fù)雜，轉(zhuǎn)移率高，5年生存率低，是對人類生命健康威脅最大的惡性腫瘤之一[5-6]。早期準(zhǔn)確診斷、及時治療是改善肺癌患者預(yù)后的關(guān)鍵。腫瘤標(biāo)志物指由腫瘤細胞產(chǎn)生、分泌、釋放的，以酶、抗原、激素等形式存在于細胞、血液或組織中的物質(zhì)，這類物質(zhì)在健康者體內(nèi)水平極低，但在腫瘤組織中水平顯著升高[7]。腫瘤標(biāo)志物檢測具有重復(fù)性良好、操作簡便的優(yōu)點，現(xiàn)已廣泛用于腫瘤的早期篩查、診斷、預(yù)后評估。惡性胸腔積液是肺癌的重要表現(xiàn)之一，胸腔積液的良、惡性鑒別主要通過檢查胸腔積液中腫瘤細胞脫落情況，但由于胸腔積液采集到的腫瘤脫落細胞量低，此種方法存在特異度、靈敏度低的不足[8]。有學(xué)者認為，由于腫瘤侵犯胸膜，癌細胞增殖，釋放至胸腔內(nèi)的量明顯增加，腫瘤標(biāo)志物滯留在胸腔內(nèi)不易被血液運送至肝臟滅活，導(dǎo)致胸腔積液中腫瘤標(biāo)志物水平高于血清中標(biāo)志物水平[9]。因此檢測胸腔積液中腫瘤標(biāo)志物逐漸成為研究熱點。

ProGRP是促胃液素釋放肽前體，已被證實普遍存在于神經(jīng)纖維、非胃竇組織、腦組織及肺組織的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中[10-11]。研究指出，ProGRP在神經(jīng)內(nèi)分泌起源腫瘤如小細胞肺癌中呈高表達，在非小細胞肺癌及肺部良性病變中呈低表達，診斷小細胞肺癌具有較高的特異度和靈敏度[12]。本研究中，小細胞癌患者胸腔積液ProGRP水平明顯高于鱗癌和腺癌，與文獻[12]結(jié)論一致。肺癌患者胸腔積液ProGRP水平明顯高于肺部良性病變患者及對照組(P<0.05)，經(jīng)ROC曲線分析顯示單獨采用ProGRP診斷肺癌的AUC為0.736，具有一定價值，但特異度較低。CA199是黏蛋白型糖蛋白，在胰腺癌患者血清中表達水平明顯升高，隨著研究進展，CA199被證實在胃癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤中呈高表達[13]。本研究結(jié)果顯示，肺癌患者胸腔積液CA199水平顯著高于肺部良性病變患者、對照組(P<0.05)，ROC曲線分析結(jié)果顯示，其診斷肺癌的AUC為0.686，可見單獨使用胸腔積液CA199診斷肺癌的臨床應(yīng)用價值有限。

CA125是上皮來源間皮組織中的高分子糖蛋白性抗原，在正常心包膜、胸膜、腹膜中均可表達，但表達水平較低。研究指出，CA125在生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中高表達，在卵巢癌的診斷中靈敏度和特異度均較高[14]。也有研究顯示，CA125在結(jié)核性胸腔積液、子宮內(nèi)膜異位癥等疾病中也呈高表達[15]。本研究中，肺癌患者胸腔積液CA125水平明顯高于肺部良性病變者及對照組(P<0.05)，ROC曲線分析結(jié)果顯示，其診斷肺癌的AUC為0.717，特異度為63.3%，可見胸腔積液CA125水平可在一定范圍內(nèi)提示腫瘤性質(zhì)，但單獨檢查價值受限。CA153屬多形上皮黏蛋白，是一類在細胞膜上固定的相對分子質(zhì)量較大的黏性糖蛋白變異體，由細胞內(nèi)、細胞膜及糖基豐富的細胞外區(qū)構(gòu)成。研究報道，細胞發(fā)生癌變后會激活細胞中糖基轉(zhuǎn)化酶，增強膜結(jié)構(gòu)上蛋白酶及唾液酶活性，破壞細胞骨架，造成組織細胞表面糖類抗原脫離并釋放[16]。本研究結(jié)果顯示，肺癌患者胸腔積液中CA153水平顯著高于肺部良性病變者(P<0.05)，但其單獨診斷肺癌的價值并不高。ROC曲線分析結(jié)果顯示，4項指標(biāo)聯(lián)合檢測診斷肺癌的AUC為0.899，特異度為75.0%，靈敏度為86.2%。說明胸腔積液ProGRP、CA199、CA125、CA153聯(lián)合檢測診斷肺癌具有較高效能。

綜上所述，胸腔積液 ProGRP聯(lián)合CA199、CA125、CA153診斷肺癌具有較高價值，可為臨床早期篩查、診斷肺癌提供參考。