熊豪，丁佑銘，蘇洋，熊星鋮，常劍

武漢大學(xué)人民醫(yī)院，1.肝膽外科，2.胰腺外科，湖北 武漢 430060

胰腺腺泡細胞癌(pancreatic acinar cell carcinoma，PACC)是一種兼具實性與腺泡結(jié)構(gòu)的高分化胰腺惡性腫瘤，臨床上較為罕見，發(fā)病率僅占胰腺外分泌腫瘤的1%～2%[1-3]。其臨床表現(xiàn)不典型，缺乏特異性腫瘤標(biāo)志物，影像學(xué)檢查僅可輔助診斷，故臨床上普遍存在認(rèn)識不足，易誤診或漏診。我院2019年11月收治1例PACC伴肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病人，現(xiàn)就其臨床資料并結(jié)合相關(guān)文獻進行分析如下。

臨 床 資 料

病人：女性，49歲，因“上腹部進行性疼痛不適2 d”于2019年11月10日晚入我院急診科就診。病人于2 d前出現(xiàn)無明顯誘因的上腹部不適，呈進行性加重，伴惡心嘔吐，無牽涉痛及放射痛，無頭痛、頭暈、畏寒發(fā)熱等，2019年10月26日外院腹部及盆腔平掃提示多發(fā)性肝囊腫、雙腎囊腫、膽囊結(jié)石等。訴既往有膽囊結(jié)石病史，余無特殊。入院體檢：全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，皮膚及黏膜無黃染，腹平軟，上腹部可及輕度壓痛，反跳痛可疑，Murphy征(-)，雙側(cè)腎區(qū)無叩擊痛，肝脾肋下未及，腸鳴音4次/min，移動性濁音陰性，雙下肢無水腫。急診實驗室檢查結(jié)果示：血淀粉酶(AMY)183 U/L(正常值35～135 U/L)，血脂肪酶(LIPA)1 652 U/L(正常值23～300 U/L)，血常規(guī)及肝腎功能未見明顯異常。腹部平掃+增強CT(圖1)提示：(1)胰腺尾部改變，考慮胰腺炎可能，腫瘤待排；(2)肝臟S5段強化結(jié)節(jié)，考慮腫瘤性病變，另肝內(nèi)多發(fā)囊腫；(3)腎囊腫。結(jié)合病人病史及相關(guān)輔助檢查初步診斷為：(1)胰體尾占位性病變，惡性腫瘤可能大；(2)多發(fā)性肝囊腫、肝轉(zhuǎn)移性腫瘤可能；(3)急性胰腺炎。于急診留觀室行禁食、抑酸、抑酶，改善胰腺微循環(huán)，靜脈營養(yǎng)支持等治療方案后，病人腹痛癥狀較前緩解。2019年11月13日清晨復(fù)查胰腺炎生化，結(jié)果顯示：AMY 225 U/L，LIPA 1 892 U/L，請胰腺外科會診后建議轉(zhuǎn)科治療，于2019年11月15日轉(zhuǎn)入胰腺外科繼續(xù)治療。入胰腺外科后行腫瘤標(biāo)志物檢查，結(jié)果顯示：甲胎蛋白(AFP) 57.2 μg/L(正常值<8.1 μg/L)，而癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA)19-9及CA125均在正常范圍內(nèi)，完善上腹部平掃+增強MRI檢查，結(jié)果(圖2)示：(1)肝右葉S5段結(jié)節(jié)，考慮腫瘤性病變，轉(zhuǎn)移瘤可能；(2)胰腺尾部結(jié)節(jié)伴胰腺炎，腫瘤？(3)肝內(nèi)多發(fā)囊腫。

病人完善術(shù)前相關(guān)準(zhǔn)備后于2019年11月26日在全身麻醉下行“腹腔鏡胰體尾部切除+脾切除+肝腫瘤切除術(shù)+腫瘤周圍囊腫開窗引流術(shù)+淋巴組織清掃術(shù)”。術(shù)中探查見肝臟呈多囊肝表現(xiàn)，肝臟S5段可見一灰白色腫塊，質(zhì)地較硬，大小約3.0 cm×2.5 cm，胰尾部見一大小約5 cm×4 cm×3 cm腫塊，質(zhì)地中等，與周圍組織粘連，脾臟大小正常，質(zhì)軟，腹壁及盆腔無轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)。手術(shù)過程順利，術(shù)中出血約300 mL，未輸血。術(shù)后病理診斷提示：(1)胰體尾部，PACC，中-低分化，腫瘤大小約5 cm×4 cm×3 cm，侵犯被膜，未見明確脈管內(nèi)癌栓及神經(jīng)侵犯，其內(nèi)送檢的5枚淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移(0/5)，胰腺切緣陰性。(2)肝臟腫瘤，肝組織內(nèi)見PACC(低分化)轉(zhuǎn)移(圖3)。免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示：磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PCK)、角蛋白(CK)均為(+)，CK19(部分+)，Villin(+)，CDX-2(-)，CEA(-)，CA19-9(-)，CD56(-)，CgA(-)，SYM(-)，AFP(部分+)，Calectin-3(-)，Hepatocyte(-)，SALL4(-)，P53(散在+，野生型)，CD34(示血管)，Ki-67(+，約30%)，特殊染色結(jié)果顯示：D-PAS(+)。病人術(shù)后恢復(fù)尚可，于2019年12月14開始化療，以AG方案(吉西他濱+白蛋白紫杉醇)化療1個療程后于2019年12月24日出院。

圖1 腹部平掃+增強CT A.平掃提示肝內(nèi)多發(fā)囊腫，胰腺周圍脂肪組織模糊，考慮急性胰腺炎；B.增強CT見胰腺尾部斑片狀弱強化灶,腫瘤待排；C.動脈期。肝S5段見——強化灶；D.門靜脈期：強化迅速減退，其密度明顯低于周圍肝實質(zhì)；E.平衡期:病灶密度稍低于周圍肝實質(zhì) 圖2 腹部平掃 +增強MRI A.平掃示胰腺尾部可見一腫塊，于T1WI上呈稍低信號；B.T2WI上呈稍高信號；C.增強掃描見病灶呈弱強化，低于周圍胰腺組織；D.平掃示肝右葉S5段可見一結(jié)節(jié)狀腫物，T1WI上呈稍低信號；E.T2WI上呈稍高信號；F.增強掃描見腫塊呈明顯不均勻強化 圖3 術(shù)后病理光鏡表現(xiàn) A.肝腫瘤組織內(nèi)可見放射狀的小葉及匯管區(qū)結(jié)構(gòu)，部分細胞可見核仁(HE,×40)；B.胰腺體尾部腺泡細胞癌，中-低分化，腫瘤細胞呈多邊形或巢片狀，胞質(zhì)豐富，缺乏嗜酸性顆粒，細胞核特征不明顯，核分裂象易見(HE,×200) 圖4 手術(shù)化療后門診復(fù)查全腹部平掃+增強CT A.動脈期：肝左葉S2段邊緣處見結(jié)節(jié)狀強化灶；B.門靜脈期：強化迅速減退，低于周圍肝實質(zhì)；C.平衡期：腫塊內(nèi)可見一環(huán)狀低密度灶

病人出院后遵醫(yī)囑定期返院接受化療，并于2020年1月返院并完成第2個療程的化療，后因新冠疫情影響而中斷。2020年4月4日門診復(fù)查全腹部平掃+增強CT(圖4)示：(1)肝S2段可見強化結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移瘤可能；(2)肝內(nèi)多發(fā)囊腫，部分較前減少；(3)胰尾部囊狀灶，較前減少。腫瘤標(biāo)志物AFP、CEA、CA19-9及CA125均在正常范圍內(nèi)，結(jié)合病史及影像學(xué)表現(xiàn)考慮PACC肝轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)可能，與病人及其家屬溝通病情，建議其行進一步的綜合性治療，病人因自身原因拒絕。隨訪至2021年5月，病人已出現(xiàn)肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，但一般情況尚可，未出現(xiàn)明顯不適癥狀。

討 論

一、PACC的流行病學(xué)特征

PACC最早由日本學(xué)者Berner于1908年報道，是臨床上一種較為少見的胰腺外分泌惡性腫瘤，屬于高分化胰腺癌的特殊類型，好發(fā)于中老年病人，以男性居多，兒童及青少年偶見報道[3-5]，其具體發(fā)病原因目前尚不明確，可能與腺泡細胞在多種致癌因素刺激下的基因突變有關(guān)[6-7]。PACC可出現(xiàn)在胰腺的任何部位，但以胰頭部最為多見，其次為胰體尾部，腫瘤確診時體積通常較大，直徑常在5 cm以上且半數(shù)病人已發(fā)生轉(zhuǎn)移[5，7-9]，因此正確的認(rèn)識與早期及時的診斷對病人具有重要的臨床意義。

二、PACC的臨床表現(xiàn)

PACC病人臨床上多表現(xiàn)為非特異性的癥狀或體征，主要包括腹痛、腹脹等消化道不良反應(yīng)及消瘦等。腫瘤較大時可于上腹部觸及包塊，但多數(shù)病人無明顯壓痛，當(dāng)腫瘤進一步增大時可出現(xiàn)鄰近器官的壓迫癥狀。與臨床上常見的導(dǎo)管腺癌相比，PACC較少出現(xiàn)膽道梗阻及黃疸，這可能與腫瘤位于胰頭部概率較導(dǎo)管腺癌低有關(guān)，也與其生長相對緩慢有關(guān)[7，10]。本例病人的原發(fā)病灶位于胰體尾部，以急性進行性上腹部疼痛伴惡心嘔吐入院，實驗室檢查提示血脂肪酶明顯升高，這與腫瘤分泌的過量脂肪酶有關(guān)[11-13]。但其特殊之處在于病人以急性胰腺炎為首發(fā)癥狀而入院，因單純性急性胰腺炎的病因及臨床表現(xiàn)與此相似，臨床上容易滿足于急性胰腺炎這一常見的診斷而忽視原發(fā)性胰腺癌的存在，特別是當(dāng)腫瘤體積較小時。本例病人因腫瘤體積較大，通過影像學(xué)檢查可明顯發(fā)現(xiàn)胰腺及肝臟占位性病灶，但最終診斷有賴于術(shù)后病理檢查。

三、PACC的臨床診斷

因PACC缺乏典型的臨床表現(xiàn)，實驗室檢查也多呈陰性，目前尚無特異性腫瘤標(biāo)志物，病人及臨床醫(yī)生易忽視而耽誤治療時機[5，10，14]。近年來，影像學(xué)檢查的技術(shù)和水平得到了明顯的提高，這對于PACC的早期診斷及鑒別診斷提供了一定的幫助。

PACC的CT平掃多為一外向性生長的等密度或稍低密度腫塊，其體積通常較大，呈類圓形或橢圓形，部分腫瘤因生長不均衡可呈現(xiàn)出分葉狀。多數(shù)腫瘤邊界模糊，與周圍界限不清，提示腫瘤呈浸潤性生長，具有一定的侵襲性，少部分腫瘤界限較為清晰，可有包膜的存在且常位于胰頭部，分析其可能原因是由于胰頭部空間較狹小，鄰近組織易受到腫瘤壓迫，造成周圍組織出現(xiàn)反應(yīng)增生性而形成包膜或假包膜有關(guān)。增強掃描多呈輕度強化，且密度常弱于正常的胰腺實質(zhì)性組織[8，15]。若伴有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移者則肝內(nèi)可見多發(fā)邊界不清的稍低密度影，而增強掃描可見較明顯強化。PACC在MRI上的表現(xiàn)較CT明顯，T1WI上多呈等信號或稍低信號，T2WI多呈稍高信號，增強MRI與增強CT類似。因腫瘤多表現(xiàn)為乏血供型，動脈期多呈輕度不均勻強化，且強化程度低于正常胰腺組織，門靜脈期及延遲期呈輕度持續(xù)性強化。

光鏡下見腫瘤細胞形態(tài)多樣，分化良好的腫瘤細胞類似正常的腫瘤細胞，異型性不明顯，胞質(zhì)豐富，富含嗜酸性顆粒，細胞核較均一，常可見明顯核仁，核分裂象少見。分化差的腫瘤細胞多成實性或小梁狀，細胞體積通常較小，細胞多排列成巢片狀或多邊形，胞質(zhì)缺乏嗜酸性顆粒，細胞核特征不明顯，核分裂象多少不一[2，16-17]。本病例的影像學(xué)表現(xiàn)及光鏡學(xué)表現(xiàn)與上述描述大致相符。

四、PACC的鑒別診斷

PACC在臨床常需要與胰腺導(dǎo)管腺癌、胰腺非功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、實性假乳頭狀瘤、腺泡-內(nèi)分泌混合型腫瘤及胰腺囊性腫瘤等疾病相鑒別[8，10，14-15，18]。(1)胰腺導(dǎo)管腺癌：是臨床最為常見的胰腺惡性腫瘤，腫瘤多呈實性，體積通常較小，無包膜，邊界常不清晰，多侵犯周圍組織，幾乎沒有壞死、鈣化及囊性變，腫瘤多位于胰頭部，其黃疸出現(xiàn)概率較PACC明顯增高，影像學(xué)上也表現(xiàn)為乏血供型，但常無漸進性強化。(2)胰腺非功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：臨床上腫瘤多為惡性，病人多以腫瘤壓迫導(dǎo)致的黃疸及消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)而就診，常無包膜或包膜不完整，體積較大時其中心可出現(xiàn)壞死及囊變區(qū)，其影像學(xué)表現(xiàn)與PACC類似，有時較難區(qū)分，但腫瘤常為富血供型。(3)實性假乳頭狀瘤：好發(fā)于年輕女性，為體積較大的囊實性混合腫塊，邊界清晰有包膜，影像學(xué)上表現(xiàn)與PACC類似，多表現(xiàn)為漸進性延遲性強化，包膜呈環(huán)形強化，但預(yù)后通常較好。(4)腺泡-內(nèi)分泌混合型腫瘤：兼具腺泡及內(nèi)分泌兩種腫瘤的特點，影像學(xué)上多表現(xiàn)為囊性或?qū)嵭缘念悎A形單發(fā)腫塊，其內(nèi)血供良好，增強掃描可見明顯不均勻強化。(5)胰腺囊性腫瘤，包括漿液性囊腺瘤、黏液性囊腺瘤及囊腺癌，好發(fā)于中年女性，病程較長，進展緩慢，多數(shù)病人無明顯癥狀，常因體檢發(fā)現(xiàn)胰腺占位而就診。漿液性囊腺瘤以多囊為主，CT上表現(xiàn)為水樣低密度，其輪廓清晰，可見瘢痕狀纖維分隔。黏液性囊腺瘤和囊腺癌以單囊為主，病灶體積較大，囊壁厚度多不均勻，囊腔內(nèi)可見分隔及乳頭狀結(jié)節(jié)，部分病人囊壁及分隔可出現(xiàn)鈣化，增強掃描可見分隔及囊壁的不規(guī)則強化。

五、PACC的治療與預(yù)后

外科手術(shù)切除是目前唯一可能根治PACC的方法，臨床上多綜合腫瘤部位，大小、鄰近組織或器官侵犯情況以及病人自身條件而選擇相應(yīng)的手術(shù)方式。對于遠處轉(zhuǎn)移者，應(yīng)盡可能同期切除原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移病灶，對于手術(shù)不能切除者可采用射頻消融、化療、放療及靶向治療等聯(lián)合治療方式，目前臨床上多提倡綜合治療，可明顯延長病人生存期，PACC雖總體的預(yù)后較差，但整體生存期卻要明顯高于導(dǎo)管腺癌[19]。本例病人因合并肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，行腹腔鏡胰體尾切除+脾切除+肝腫瘤切除術(shù)+腫瘤周圍囊腫開窗引流術(shù)+淋巴組織清掃術(shù)，且術(shù)后僅行2個周期的化療，雖出現(xiàn)肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，但隨訪至今仍健在，未出現(xiàn)明顯不適癥狀。

綜上，PACC是臨床上較為罕見的胰腺惡性腫瘤，臨床上極易誤診或漏診，其術(shù)前診斷相對困難，確診有賴于術(shù)后病檢，因此臨床上對于胰腺占位病人應(yīng)考慮PACC的可能性，通過詳細地詢問病史、體格檢查、同時配合影像學(xué)檢查可提高該病的診出率，早期積極手術(shù)并輔以綜合性治療可顯著延長病人生存時間。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

(本文圖1～圖4見封四)