謝勝芬 劉珍珍 王云英 廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗所 （廣東 廣州 510080）

內(nèi)容提要：乳房植入體作為植入性高風險醫(yī)療器械，直接關(guān)系到患者的身心健康和生活質(zhì)量。這類產(chǎn)品屬于長期植入器械，且涉及面廣，其有效性和安全性一直受到社會的密切關(guān)注。硅凝膠填充的乳房植入物是近年來國際上最常用、最流行的整形假體，其殼體和填充凝膠的主要原材料均為聚二甲基硅氧烷材料。文章對醫(yī)院取出的硅凝膠填充乳房植入體的部分化學性能進行測試，與現(xiàn)行標準進行對比，并提出相關(guān)建議。

硅凝膠填充人工乳房隆乳術(shù)是目前臨床上最普遍的隆乳方式[1]。硅凝膠填充乳房植入物所用材料具有優(yōu)異的生理特性：生物相容性好，熱穩(wěn)定性好，化學性能穩(wěn)定，并具有良好的力學性能等。本文通過介紹產(chǎn)品概況及對人體取出的硅凝膠填充乳房植入體的化學性能變化進行分析，與產(chǎn)品現(xiàn)行標準指標進行對比，分析風險。

1.產(chǎn)品概述

1.1 市場使用

乳房植入體作為長期植入性整形醫(yī)療器械，其有效性、安全性直接影響到患者的身心健康和生活質(zhì)量。乳房植入體一般具有四種預期用途：隆乳、乳房再造、隆乳后植入體更換、再造后植入體更換[2]。

硅凝膠填充人工乳房隆乳術(shù)是目前臨床上最普遍的隆乳方式，常用的假體為硅凝膠假體和鹽水假體，其中硅凝膠假體臨床占有率為80%以上，硅膠假體置入術(shù)與其他隆乳手術(shù)方法相比，因其效果好且并發(fā)癥相對較少，對人體傷害小、容易取出的特點，現(xiàn)已成為國內(nèi)外最常用的隆乳方式，也是當今安全系數(shù)最高的隆乳方式[1]。

1.2 常見分類

生理鹽水填充乳房植入物：由硅橡膠殼體填充無菌等滲生理鹽水制成。

硅凝膠填充乳房植入物：由硅橡膠殼體填充一定量的硅凝膠制成的。硅凝膠填充乳房植入物是目前應(yīng)用最為廣泛，破裂率低，臨床占有率最高的乳房植入物，其典型示例見圖1。

圖1.硅凝膠填充乳房植入物典型示例

其他填充乳房植入物：由一層硅橡膠殼體填充其他物質(zhì)（填充物不是生理鹽水或硅凝膠）。

1.3 生產(chǎn)工藝

硅凝膠填充的乳房植入物是近年來國際上最常用、最流行的整形假體，其殼體和填充凝膠的主要原材料均為聚二甲基硅氧烷材料。常規(guī)的硅凝膠填充乳房植入物具體生產(chǎn)工藝流程圖詳見圖2。乳房假體的生產(chǎn)過程主要包括殼體制作和凝膠制作兩個過程。據(jù)調(diào)查統(tǒng)計，國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品殼體的原材料供應(yīng)商均為美國Nusil公司的進口專用材料，而對于內(nèi)容填充物凝膠，國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)則基本由自己合成。

劉家平表示，與華誼集團合作開發(fā)603地塊，既是桃浦轉(zhuǎn)型賦予臨港集團的寶貴機遇，也是市國資委、普陀區(qū)、華誼集團對臨港集團的信任。桃浦地區(qū)作為全市五大轉(zhuǎn)型區(qū)域的先發(fā)區(qū)域，臨港集團必將不辱使命、不負重托，堅持對標國際最高標準、最好水平，從建設(shè)高品質(zhì)城區(qū)的定位進行整體規(guī)劃建設(shè)，加快培育高質(zhì)量產(chǎn)業(yè)，建設(shè)高品質(zhì)物業(yè)，集聚高素質(zhì)人才，打造高活力生態(tài)，建設(shè)有溫度、有活力的卓越科創(chuàng)園區(qū)，為實現(xiàn)桃浦地區(qū)“脫胎換骨”式的轉(zhuǎn)型發(fā)展而努力。

圖2.生產(chǎn)工藝流程圖

1.4 監(jiān)管現(xiàn)狀

乳房植入物在我國的醫(yī)療器械管理類別為Ⅲ類，類別代號為13-09整形及普通外科植入物，屬于高風險醫(yī)療器械，其質(zhì)量優(yōu)劣直接影響患者身體健康及生命安全。國家對其生產(chǎn)至經(jīng)營各環(huán)節(jié)都進行了嚴格的監(jiān)管，從法律法規(guī)、現(xiàn)行標準、生產(chǎn)規(guī)范、審評審批、術(shù)后跟蹤等都進行了嚴格的要求。

1.5 不良事件

因為注射用聚丙烯酰胺水凝膠在使用的過程中陸續(xù)出現(xiàn)了患者投訴及可疑不良事件，國家監(jiān)管部門經(jīng)過對該產(chǎn)品上市使用后進行的再評價，認為注射用聚丙烯酰胺水凝膠不能保證上市使用中的安全性，因此向社會發(fā)出了全面禁用注射用聚丙烯酰胺水凝膠通告（國食藥監(jiān)械[2006]179號）[3]。由于發(fā)生此類重大的不良事件，聚丙烯酰胺水凝膠填充乳房植入物也慢慢地消失，目前國內(nèi)市場已無該產(chǎn)品。

1.6 召回事件

艾爾建信息咨詢（上海）有限公司作為相關(guān)產(chǎn)品的注冊代理人報告，因美國食品和藥品管理局（FDA）提供了關(guān)于乳房假體相關(guān)的間變性大細胞淋巴瘤（BIA-ALCL）罕見發(fā)生率的最新全球安全信息通知，于美國時間2019年7月24日宣布將在全球范圍內(nèi)主動召回未使用的BIOCELL毛面乳房假體和組織擴張器，在中國的主動召回與全球同步進行。BIA-ALCL不是乳腺癌，它是一種非霍奇金淋巴瘤（免疫系統(tǒng)的腫瘤），發(fā)生率低。目前中國境內(nèi)沒有收到BIA-ALCL病例報告，且整個亞洲只有極個別的病例報告。此次召回不涉及已被使用的產(chǎn)品。此次主動召回的召回級別為二級[4]。

2.試驗部分

2.1 試驗要求

此次共收到醫(yī)院取出的樣品合計21個，該樣品為長時間植入達到置換要求從人體取出的樣品，其中一個樣品為破裂污染狀態(tài)，作棄樣處理，從中隨機選取13個完好樣品分組進行化學性能的相關(guān)測試。測試前將樣品按照GB/T 25440.1-2010《外科植入物的取出與分析 第1部分：取出與處理》中的胸部假體清洗方法進行高壓水漂洗，然后再進行消毒滅菌處理。

本次研究項目共4項，殼體化學性能測試部分主要用于查看硅橡膠殼體中溶出的具有酸性、還原性的物質(zhì)和重金屬含量，以及整個產(chǎn)品試驗周期內(nèi)的硅滲出含量。依據(jù)主要參考現(xiàn)行的強制性行業(yè)標準YY 0647-2008《無源外科植入物乳房植入物的專用要求》[5]、YY 0334-2002 《硅橡膠外科植入物通用要求》[6]。試驗項目及要求見下表1。

表1.試驗項目及要求

2.2 試驗方法

2.2.1 硅滲出

對乳房植入體在模擬體內(nèi)環(huán)境中進行滲出試驗，并對滲出成分進行定性定量分析。目前，乳房植入物（硅橡膠殼體與硅凝膠填充物共同組成）的殼體及填充物的硅釋放比例尚不明確，通過測定硅元素的含量，從而推算出乳房植入假體周期內(nèi)（時間點：T=70d）釋放出的硅總量。據(jù)調(diào)查統(tǒng)計，國內(nèi)廠家產(chǎn)品試驗周期內(nèi)硅滲出總量為不超過20mg。

試驗方法：將樣品分別放入裝有500mL改良型SBF模擬體液（詳見表2）密閉容器中，（37±0.2）°C浸泡，周期為70d。用改良型SBF模擬體液按提取方案浸提乳房植入物中的硅，用電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜儀進行測定，按工作曲線法計算硅的質(zhì)量濃度。

表2.改良型SBF模擬體液濃度(mmol/L)

測試時，在5個100mL塑料容量瓶中，依次加入0mL、0.2mL、0.5mL、1.0mL、2.0mL硅標準使用液（100mg/L），用改良型SBF模擬體液稀釋至刻度，混勻，待測。待電感耦合等離子體發(fā)射光譜儀穩(wěn)定后，在選定的波長251.612nm處，按順序由低到高測定工作曲線溶液，根據(jù)發(fā)射凈強度和對應(yīng)的元素濃度繪制標準曲線，當工作曲線線性r≥0.999時，進行分析試液的測定，檢查元素譜線的背景并在適當?shù)奈恢眠M行校正，由計算機自動給出硅元素的質(zhì)量濃度。

2.2.2 殼體酸堿度

酸堿度主要用于控制產(chǎn)品可能溶出的酸性或堿性物質(zhì)。

試驗方法：①將樣品截成＜10mm的碎塊。將樣品置于回流裝置中，加入蒸餾水，加熱回流5h。同法制備空白對照液。②冷卻回流裝置，立即用燒結(jié)玻璃漏斗過濾。③取試驗液和空白液各20.0mL，各加入1.0mL氯化鉀溶液(1 g/L)，用酸度計分別測定樣品液和空白液的pH值。用酸度計分別測定樣品液與空白對照液的pH值，以兩者之差作為檢驗結(jié)果。

2.2.3 殼體還原物質(zhì)

還原物質(zhì)為非特異性溶出物試驗，主要用于控制產(chǎn)品中溶出的具有還原性質(zhì)（易被氧化）的物質(zhì)，為影響該產(chǎn)品使用安全的重要項目。還原物質(zhì)不合格，說明產(chǎn)品在使用過程中會溶解出大量具有還原性質(zhì)（易被氧化）的物質(zhì)，隨著產(chǎn)品的使用可進入人體，產(chǎn)生不可預期的危害。

試驗方法：①將樣品截成＜10mm的碎塊。將樣品置于回流裝置中，加入蒸餾水，加熱回流5h。同法制備空白對照液。②冷卻回流裝置，立即用燒結(jié)玻璃漏斗過濾。③取樣品液10mL，加入250mL碘量瓶中，加1mL稀硫酸和10mL高錳酸鉀（0.002mol/L）標準溶液，煮沸3min，迅速冷卻，加0.1g碘化鉀，密塞，搖勻。立即用0.002mol/L的硫代硫酸鈉標準溶液滴定至淡黃色，再加0.25mL淀粉指示液，繼續(xù)用硫代硫酸鈉標準溶液滴定至無色。同法滴定空白對照液。

2.2.4 殼體重金屬

考察產(chǎn)品是否有重金屬污染、重金屬離子超標的現(xiàn)象，金屬離子目視比色為傳統(tǒng)的重金屬控制實驗，用于常見重金屬總量控制，用以避免重金屬含量超標。在堿性溶液中，鉛、鉻、銅、鐵等重金屬能與硫化鈉作用生成不溶性硫化物，以鉛為代表制備標準溶液進行比色，測定重金屬總含量。

試驗方法：①將樣品截成＜10mm的碎塊。將樣品置于回流裝置中，加入蒸餾水，加熱回流5h。同法制備空白對照液。②冷卻回流裝置，立即用燒結(jié)玻璃漏斗過濾。③取樣品液25mL于納氏比色管中；另取一只納氏比色管，加入鉛標準溶液2.5mL（10μg/mL），加水稀釋至25mL。于上述兩管中分別加入氫氧化鈉試液5mL(0.043g/mL)，硫化鈉試液（0.1g/mL）5滴，搖勻，置白色背景下從上方觀察，比較顏色深淺。

3.結(jié)果與分析

本次研究的乳房植入物測試結(jié)果統(tǒng)計見表3。結(jié)果分析如下：殼體的酸堿度、還原物質(zhì)、重金屬均能達到Y(jié)Y 0334-2002《硅橡膠外科植入物通用要求》[6]標準中的相關(guān)要求。結(jié)果表明，所選測試樣品在植入人體后殼體的常規(guī)理化性能并未發(fā)生明顯變化。在周期T=70d內(nèi)乳房植入物的硅滲出總量范圍約為0.68～1.34mg。結(jié)果表明，所選測試樣品在長時間植入人體后，試驗周期內(nèi)的硅滲出總量值并未超出當前國內(nèi)廠家規(guī)定的硅滲出總量要求。

4.小結(jié)

每年全球假體植入約有150萬例，硅凝膠填充人工乳房隆乳術(shù)是目前臨床上最普遍的隆乳方式。乳房植入物屬于長期植入的Ⅲ類高風險醫(yī)療器械，隨著植入時間延長，外殼破裂、硅凝膠滲出的風險會逐漸增加。

硅膠乳房植入物可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)已爭辯了數(shù)十年，假體隆胸常見的并發(fā)癥有包膜攣縮、乳房疼痛、乳頭血腫及假體移位等，乳房植入物在中國的運用的幾十年時間里，產(chǎn)品在材料及結(jié)構(gòu)上進行了諸多技術(shù)改進。目前國內(nèi)企業(yè)所生產(chǎn)的乳房植入物產(chǎn)品均按照相應(yīng)的醫(yī)療器械法律法規(guī)，進行生產(chǎn)和管理。本次探索性研究目的是通過測試人體取出的乳房植入物，對殼體和填充物的部分化學性能指標進行分析評價。所選的13個樣本，其試驗周期內(nèi)硅滲出總量符合當前國內(nèi)廠家規(guī)定的硅滲出總量要求，所測試化學項目也能滿足現(xiàn)行行標YY 0334-2002的要求。

表3.檢測結(jié)果統(tǒng)計

5.思考和探討

本次研究由于樣本量少的原因，僅選擇了四項較為關(guān)鍵的化學性能，進行評價植入后取出的硅凝膠填充乳房植入化學性能變化，未能全面覆蓋。但從測試結(jié)果分析，可見該產(chǎn)品材料在植入人體后化學性能仍能保持穩(wěn)定，與現(xiàn)行標準相比并無明顯差異。但乳房植入物屬于長期植入人體的醫(yī)療器械，隨著植入時間的延長，乳房植入物會逐漸降解、老化，各項力學性能指標均會存在性能降低的現(xiàn)象，增加破裂發(fā)生率，加大了硅凝膠填充物從外殼滲出進入人體組織的風險。所以應(yīng)格外關(guān)注植入后產(chǎn)品物理性能的變化，患者在使用時間定期回去復查并密切關(guān)注其并發(fā)癥，并知悉風險。監(jiān)管部門也應(yīng)充分利用企業(yè)隨訪數(shù)據(jù)綜合評價產(chǎn)品上市后的風險。

現(xiàn)行標準YY 0647-2008《無源外科植入物 乳房植入物的專用要求》，實施時間為2009年，年限較久。最新的標準YY/T 0647-2021《無源外科植入物 乳房植入物的專用要求》將于2022年12月1日實施。新舊標準差異大，主要變更內(nèi)容如下所述：增加了原材料的細胞毒性試驗的要求和試驗方法；增加了硅凝膠中殘留低分子量寡聚物的要求和試驗方法；增加了原材料的微量元素限值要求；增加了原材料的物理力學性能及表征的試驗方法；修改了疲勞試驗的要求和試驗方法；刪除了殼體的抗撕裂性能；刪除了靜態(tài)破裂試驗；增加了硅凝膠針入度試驗的試驗方法；修改了擴散試驗的試驗方法；修改了表面特性的試驗方法；增加了表面微粒污染。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)最新標準，及時完善產(chǎn)品指標及試驗方法，有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量，保障患者的用械安全，從而促進乳房植入物的產(chǎn)品高質(zhì)量發(fā)展。