王 寧，邱璐璐，吳 思，謝 宇，徐 冰*

0 引言

雙聯(lián)抗血小板治療(Dual antiplatelet therapy,DAPT)是在小劑量阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)合一種P2Y12受體抑制劑，強(qiáng)化抗血小板作用，在急性冠脈綜合征和植入藥物洗脫支架的患者中廣泛應(yīng)用[1]，且能顯著降低預(yù)后不良心血管事件的發(fā)生率[2]，一般推薦DAPT至少維持12個(gè)月，以預(yù)防血栓疾病的發(fā)生。然而，DAPT的長(zhǎng)期使用會(huì)引起胃酸分泌過(guò)多，降低胃腸道黏膜對(duì)胃酸的抵抗，誘發(fā)胃黏膜損傷及出血。因此，預(yù)防性使用護(hù)胃抑酸相關(guān)藥物至關(guān)重要。常用預(yù)防藥物有質(zhì)子泵抑制劑(Proton pump inhibitors,PPIs)，如奧美拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、艾司奧美拉唑、艾普拉唑，H2受體阻滯劑(H2receptor antagonist,H2RAs)及胃黏膜保護(hù)劑等。目前，PPIs聯(lián)用胃黏膜保護(hù)劑瑞巴派特預(yù)防DAPT引起的胃腸道出血的合理性存在爭(zhēng)議，尚無(wú)指南或?qū)＜夜沧R(shí)推薦。本文基于此分析兩藥合用預(yù)防出血并發(fā)癥的合理性。

1 DAPT致消化道損傷相關(guān)機(jī)制

DAPT通過(guò)多種機(jī)制減弱胃黏膜的保護(hù)屏障，誘發(fā)消化道損傷，并且多種高危因素加大DAPT引起消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。DAPT通常由低劑量阿司匹林聯(lián)合一種P2Y12受體抑制劑(如氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、坎格瑞洛)組成[3]。但氯吡格雷起效緩慢且易受代謝酶CYP2C19基因多態(tài)性的影響，而新型的P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛抗血小板作用更優(yōu)，且誘導(dǎo)胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)與氯吡格雷相比無(wú)明顯差異[4]，所以目前臨床上常用阿司匹林和替格瑞洛雙聯(lián)抗血小板治療冠心病。采用DAPT應(yīng)格外注意胃腸道出血并發(fā)癥，及時(shí)使用強(qiáng)效的預(yù)防藥物，必要時(shí)可以聯(lián)合用藥。其誘發(fā)消化道損傷的機(jī)制是阿司匹林可通過(guò)全身作用與局部作用引起胃腸道黏膜損傷，P2Y12受體抑制劑即ADP受體拮抗劑，雖不直接損傷胃腸道黏膜，但可以影響胃腸道黏膜損傷的愈合，兩者導(dǎo)致胃腸道出血的機(jī)制分別見(jiàn)圖1、圖2[2,5]。

圖1 阿司匹林致消化道損傷機(jī)制

圖2 ADP受體拮抗劑致消化道損傷機(jī)制

2 DAPT引起消化道出血的高危因素

DAPT引起消化道出血的高危因素有多種。研究表明，PCI術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療冠心病患者伴上消化道出血(Upper gastrointestinal hemorrhage,UGIB)的高危因素有高齡(大于65歲)、吸煙、幽門螺桿菌(H.pylori,Hp)感染、消化道疾病史和腎功能不全等[6]。且患者年齡越高，使用抗血小板藥后消化道出血風(fēng)險(xiǎn)就越大，并且Hp感染會(huì)加重消化道損傷進(jìn)程。在長(zhǎng)期雙聯(lián)抗血小板治療前，應(yīng)及時(shí)篩查Hp感染情況。針對(duì)伴有其他疾病史的患者，應(yīng)詳細(xì)評(píng)估患者的心血管獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)，決定是否采用DAPT治療。胃腸出血風(fēng)險(xiǎn)高時(shí)，預(yù)防性使用PPIs或H2RAs，或聯(lián)用胃黏膜保護(hù)劑瑞巴派特。

3 臨床常用的護(hù)胃抑酸藥物

3.1 PPIs PPIs主要用于消化性潰瘍、上消化道出血和非甾體抗炎藥(Non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)相關(guān)的應(yīng)激性潰瘍等疾病的預(yù)防和治療[7]。此外，PPIs可用于預(yù)防消化道出血，預(yù)防DAPT、長(zhǎng)期使用低劑量阿司匹林、NSAIDs等引起的急性胃黏膜損傷。

PPIs是預(yù)防DAPT導(dǎo)致胃腸出血的首選藥物。DAPT治療期間，消化道出血風(fēng)險(xiǎn)極高，是胃黏膜損傷的多發(fā)階段，服藥3個(gè)月時(shí)極易發(fā)生消化道尤其是上消化道出血。因此，對(duì)于胃黏膜損傷的高?；颊?，應(yīng)該在前3～6個(gè)月聯(lián)合使用PPIs，而后6個(gè)月可間斷使用PPIs或者改為H2RAs[1，8]。臨床研究表明，PPIs較其他一些胃腸保護(hù)劑的預(yù)防效應(yīng)更優(yōu)。Yi等[9]比較了PPIs與H2RAs對(duì)于DAPT引起UGIB的預(yù)防作用，結(jié)果顯示，相比于H2RAs，PPIs能夠有效減少UGIB的發(fā)生(RR=0.16,95%CI：0.03～0.70)，而對(duì)于P2Y12反應(yīng)單元、主要不良心血管事件、氯吡格雷的弱反應(yīng)性及再入院治療，兩者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PPIs在預(yù)防與DAPT相關(guān)的UGIB方面優(yōu)于H2RAs，且對(duì)血小板功能沒(méi)有影響。此外，常見(jiàn)的胃黏膜保護(hù)劑對(duì)胃潰瘍疾病及并發(fā)癥防治的Meta分析顯示[10]，米索前列醇與雷尼替丁聯(lián)合預(yù)防和雷尼替丁單藥預(yù)防的內(nèi)鏡潰瘍發(fā)生率分別為25%、50%?？偠灾琍PIs對(duì)于使用NSAIDs和不使用NSAIDs時(shí)內(nèi)鏡潰瘍、癥狀性潰瘍及出血都有很好的預(yù)防作用，且效果優(yōu)于H2RAs。對(duì)于長(zhǎng)期接受DAPT的患者，至少需要聯(lián)用PPIs3～6個(gè)月，PPIs長(zhǎng)期使用應(yīng)注意不良反應(yīng)的發(fā)生。

長(zhǎng)期或大劑量使用PPIs會(huì)引起老年人骨折；PPIs應(yīng)用超過(guò)3個(gè)月時(shí)，會(huì)引起低鎂血癥[11]。此外，還可能發(fā)生高胃泌素血癥、骨質(zhì)疏松、難辨梭狀芽孢桿菌感染、維生素B12和鐵吸收不良、肺炎、腫瘤等不良反應(yīng)。若發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或患者不耐受，可換用H2RAs。PPIs主要經(jīng)過(guò)肝臟P450酶代謝，是肝藥酶的抑制劑，常用PPIs的代謝特點(diǎn)如表1所示[11]。當(dāng)PPIs與氯吡格雷合用時(shí)會(huì)影響抗血小板效應(yīng)，氯吡格雷為前藥，主要經(jīng)過(guò)肝藥酶CYP2C19轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物發(fā)揮作用，在選擇PPIs時(shí)，注意避免使用主要經(jīng)CYP2C19代謝的PPIs，應(yīng)選擇蘭索拉唑、艾普拉唑等抑酸持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)且不主要經(jīng)CYP2C19代謝的PPIs。

表1 常用PPIs代謝特點(diǎn)

PPIs預(yù)防DAPT引起的胃腸道出血時(shí)，不僅會(huì)影響氯吡格雷的代謝，而且長(zhǎng)期使用有各種不良反應(yīng)，是心血管事件的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但PPIs預(yù)防DAPT引起的胃腸道出血的效果在胃腸保護(hù)劑中是最好的，選擇抑酸持續(xù)時(shí)間久的PPIs，如：蘭索拉唑、雷貝拉唑、艾普拉唑，可以更好地保護(hù)胃腸黏膜，降低出血發(fā)生率。較PPIs抑酸作用更強(qiáng)的沃諾拉贊是一種鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸抑制劑，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性阻斷H+-K+-ATP酶中鉀離子活性來(lái)抑制酸的分泌[12]。與傳統(tǒng)PPIs相比，其具有強(qiáng)效且持久的抑酸作用優(yōu)勢(shì)，且與CYP2C19的多態(tài)性無(wú)關(guān)，已被日本批準(zhǔn)用于治療胃腸疾病及預(yù)防小劑量阿司匹林或NSAIDs誘導(dǎo)的胃黏膜損傷，以及Hp的根除治療藥物[13]。一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、III期非劣效試驗(yàn)的臨床數(shù)據(jù)表明，沃諾拉贊與蘭索拉唑在預(yù)防日本患者長(zhǎng)期低劑量阿司匹林治療引起的消化性潰瘍復(fù)發(fā)方面具有同等的療效，具有相似的長(zhǎng)期安全性[14]。2014年日本根據(jù)廣泛的臨床發(fā)展計(jì)劃結(jié)果，提出將沃諾拉贊作為PPIs的替代方案，用于預(yù)防和治療酸性相關(guān)疾病(包括預(yù)防與低劑量阿司匹林管理相關(guān)的復(fù)發(fā)性胃或十二指腸潰瘍)[15-16]。日本一項(xiàng)全國(guó)性數(shù)據(jù)庫(kù)研究表明，在接受兩種抗血栓藥物(包括新的抗血小板藥物)的缺血性心臟病患者中，6個(gè)月后，沃諾拉贊組UGIB發(fā)生率不低于PPIs組[17]。因此，沃諾拉贊有望用于預(yù)防DAPT誘發(fā)的胃腸道出血。

3.2 瑞巴派特 瑞巴派特是一種新型的胃黏膜保護(hù)藥，臨床上用于黏膜保護(hù)、胃及十二指腸潰瘍病變及急慢性胃炎的治療，也可用于預(yù)防NSAIDs引起的胃黏膜損害[18]，也是一種內(nèi)源性前列腺素誘導(dǎo)劑，可增加內(nèi)源性前列腺素E2的產(chǎn)生，促進(jìn)黏液分泌，清除上皮細(xì)胞的氧自由基，減少炎癥介質(zhì)，促進(jìn)黏膜再生[19]。瑞巴派特能有效預(yù)防NSAIDs引起的消化性潰瘍，且比米索前列醇引起的不良事件少[20]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究表明，對(duì)于無(wú)消化性潰瘍出血史且服用DAPT≥1年的患者預(yù)防性使用瑞巴派特12個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)瑞巴派特實(shí)驗(yàn)組黏膜損傷發(fā)生率為43.3%，而安慰劑組則高達(dá)65.5%(P=0.07)；胃潰瘍≥5 mm或<5 mm的有色素斑點(diǎn)發(fā)生率，瑞巴派特組為6.7%，安慰劑組為27.6%(P=0.03)[21]。因此，對(duì)于接受DAPT的患者使用瑞巴派特預(yù)防消化性潰瘍是安全有效的，但單用瑞巴派特黏膜保護(hù)劑不足以全面預(yù)防DAPT誘導(dǎo)的黏膜損傷，黏膜損傷早期表現(xiàn)很輕微，一般癥狀不易及時(shí)發(fā)現(xiàn)，只有在內(nèi)鏡下才能觀察到。瑞巴派特聯(lián)合一種胃腸保護(hù)劑如PPIs，可能會(huì)對(duì)消化道潰瘍高?；颊叩念A(yù)防出血更有保障。

3.3 聯(lián)合用藥 多種指南推薦PPIs、H2RAs、前列腺素類似物等單藥使用預(yù)防胃腸道高危出血，但沒(méi)有明確指出可以兩藥聯(lián)合預(yù)防應(yīng)用。有報(bào)道，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用PPIs聯(lián)合瑞巴派特口服治療急性冠脈綜合征PCI術(shù)后使用DAPT的患者，可以明顯降低消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)[22]。PPIs與瑞巴派特兩藥協(xié)同，不僅直接阻斷胃酸對(duì)胃黏膜的損傷，還可以通過(guò)誘導(dǎo)前列腺素的合成、抑制促炎因子的表達(dá)等作用，減輕NSAIDs所致的胃黏膜損傷，加速潰瘍修復(fù)愈合[22]。

在臨床實(shí)踐方面，DAPT使用的前3個(gè)月是消化道出血包括上消化道出血和下消化道出血的高風(fēng)險(xiǎn)期，接受雙抗治療并且聯(lián)合應(yīng)用PPIs的患者，下消化道出血發(fā)生率明顯高于上消化道出血[1,23]。而對(duì)于下消化道出血尚無(wú)有效的預(yù)防措施，DAPT使用期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者癥狀、糞便潛血及血常規(guī)。Xu等[19]發(fā)現(xiàn)，瑞巴派特可通過(guò)抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路，有效減輕阿司匹林引起的小腸黏膜受損，瑞巴派特可能對(duì)DAPT誘發(fā)的下消化道出血有預(yù)防作用。因此，在DAPT初期，使用PPIs聯(lián)合瑞巴派特預(yù)防上、下消化道出血至關(guān)重要。PPIs是預(yù)防DAPT誘發(fā)胃腸出血高?；颊叩氖走x藥物，尤其可以降低上消化道出血的發(fā)生率，與瑞巴派特聯(lián)合應(yīng)用顯著降低上、下消化道出血的發(fā)生率。研究表明，PPIs使用者與非PPIs使用者(0.2%vs.0.4%，P=0.687)在胃腸道出血高風(fēng)險(xiǎn)的患者中，減少微小消化性潰瘍(直徑3～5 mm)的發(fā)生率差異有限[24]。由此看出，PPIs對(duì)于DAPT引起的一些微小性無(wú)癥狀性潰瘍的預(yù)防作用不足，聯(lián)用瑞巴派特可能效果更好。此外，PPIs長(zhǎng)期使用有潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)，特別是冠心病患者。一項(xiàng)大型多中心隊(duì)列研究表明，雙抗治療患者2年主要心血管事件的發(fā)生率，PPIs組顯著高于非PPIs組，出血方面未見(jiàn)差異[25]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，PPIs單藥組心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[26]。

在評(píng)估心血管獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，PPIs的預(yù)防使用是必要的，尤其初始使用DAPT前3個(gè)月內(nèi)，可以考慮標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPIs，如蘭索拉唑與瑞巴派特聯(lián)合使用，避免上、下消化道出血。長(zhǎng)期使用PPIs可增加心肌梗死等不良心血管事件的發(fā)生，因此在使用過(guò)程中需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。PPIs使用6個(gè)月之后，可以停用，單用瑞巴派特即可。瑞巴派特不僅能預(yù)防胃潰瘍，還可降低阿司匹林患者小腸損傷的發(fā)生率[27-28]。而在DAPT患者中使用瑞巴派特，不會(huì)影響P2Y12受體抑制劑抗血小板的功能[21]，可以長(zhǎng)期應(yīng)用。因此，對(duì)于長(zhǎng)期使用DAPT誘發(fā)胃腸出血的高風(fēng)險(xiǎn)患者，PPIs合用瑞巴派特比單獨(dú)使用PPIs、H2RAs或黏膜保護(hù)劑效果更優(yōu)。減少DAPT引起消化道損傷的流程如圖3所示。

圖3 減少DAPT引起消化道損傷的流程

4 結(jié)語(yǔ)

DAPT廣泛用于預(yù)防冠脈再通后心血管事件的發(fā)生，但在抑制血小板聚集、冠脈再堵塞的同時(shí)，卻增加胃腸道黏膜損傷相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)，因此，預(yù)防使用PPIs、前列腺素類似物是必要的。DAPT初始使用的前3～6個(gè)月是胃腸道出血的高危時(shí)期，鑒于單獨(dú)使用PPIs不能完全預(yù)防胃腸道黏膜損傷，采用PPIs合用瑞巴派特，不僅能抑制胃酸分泌，而且能促使?jié)冃迯?fù)愈合；治療6個(gè)月后，再間斷使用PPIs或瑞巴派特。

盡管目前沒(méi)有明確的指南或?qū)＜夜沧R(shí)推薦PPIs聯(lián)用瑞巴派特可以預(yù)防DAPT誘導(dǎo)的胃腸道出血，但是很多臨床隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)，兩者合用預(yù)防胃腸道出血療效更顯著，且不影響血小板功能，安全性均優(yōu)于兩者單用。PPIs合用瑞巴派特預(yù)防DAPT引起相關(guān)胃黏膜損傷是合理有效的。