鄧司雯,程紹航,汪冉冉,許 靜

0 引言

汗孔角化癥(Porokeratosis,PK)是一種少見(jiàn)的慢性進(jìn)行性皮膚角化不全性皮膚病,主要分為6種類型：播散性淺表性光化性汗孔角化癥(DSAP)、播散性淺表性汗孔角化癥(DSP)、掌跖點(diǎn)狀汗孔角化癥(PPPP)、掌跖合并播散性汗孔角化癥(PPPD)、斑塊型汗孔角化癥(PM)和線性汗孔角化癥(LP)[1]。DSAP是PK最常見(jiàn)的一種類型,多發(fā)生在常年受陽(yáng)光暴曬的皮膚,而DSP臨床表現(xiàn)與DSAP基本相同,兩者的區(qū)別就在于DSP與光線照射無(wú)明顯關(guān)系,且DSP多發(fā)生于小兒或者成年免疫功能低下的患者[2]。DSP在男女均可見(jiàn),屬于常染色體顯性遺傳病,但也存在部分散發(fā)病例,皮損可隨時(shí)間數(shù)目增多,面積變大,患者常無(wú)主觀癥狀,有少部分伴明顯瘙癢[3]。皮損主要表現(xiàn)為中央萎縮凹陷,邊緣角化過(guò)度,形似堤線狀環(huán)形隆起皮損,主要組織學(xué)特征是皮損部位角化不全的角質(zhì)形成細(xì)胞分布于角質(zhì)層,并垂直向下堆積凹陷,形成圓錐形板層,角質(zhì)層下方顆粒層減少或者消失,并且棘層和基底層可有空泡化,真皮下方有毛細(xì)血管擴(kuò)張,伴有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),乳頭層可有嗜酸性粒細(xì)胞、膠樣小體或淀粉樣沉積物[4]。DSP需要與真菌感染性疾病、扁平苔蘚、Bowen病、疣、銀屑病等疾病相鑒別。根據(jù)患者病史、發(fā)病部位、皮損特點(diǎn)及病理結(jié)果診斷DSP并不困難,但是DSP發(fā)病率非常低,國(guó)內(nèi)外的報(bào)道更是少見(jiàn),本文就1例20年前曾行直腸癌根治術(shù),術(shù)后原腫瘤一直未復(fù)發(fā),但從10年前開(kāi)始臀部、外陰及雙股近端內(nèi)側(cè)逐漸出現(xiàn)播散性淺表性汗孔角化癥的患者診治過(guò)程并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

1 臨床資料

1.1 病史 患者男,56歲,臀部、外陰及雙股近端內(nèi)側(cè)黑褐色斑疹、斑片10年來(lái)我科就診,患者10年前無(wú)明顯誘因臀部出現(xiàn)10余個(gè)黑褐色斑疹,散在分布,未予重視,后皮損逐漸增多,累及外陰和雙股內(nèi)側(cè),且原有皮損逐漸變平并擴(kuò)大成斑片,為求明確診治遂于我科門診就診。患者病來(lái)皮損部位無(wú)自覺(jué)癥狀,飲食睡眠無(wú)明顯改變,大小便如常。既往史：20年前于外院行直腸癌Miles手術(shù),目前定期復(fù)查相關(guān)腫瘤指標(biāo)未見(jiàn)明顯異常,否認(rèn)高血壓、糖尿病及心臟病病史,否認(rèn)肝炎結(jié)核病史,否認(rèn)家族遺傳史,否認(rèn)其他手術(shù)史。

1.2 體格檢查 臀部、外陰及雙股近端內(nèi)側(cè)可見(jiàn)大量大小不等的黑褐色環(huán)形斑疹及斑片,邊界清楚,部分皮損周圍呈線形堤狀角質(zhì)性隆起,中央凹陷,有輕度萎縮,下腹部可見(jiàn)陳舊手術(shù)瘢痕,右下腹可見(jiàn)造瘺口在位。

1.3 實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查 真菌檢查：臀部未見(jiàn)菌絲,未見(jiàn)熒光。血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、腸癌標(biāo)志物(CEA、CA-199、CA724)均正常。皮膚病理檢查：鏡下所見(jiàn)：角質(zhì)層顯著角化過(guò)度,可見(jiàn)局部表皮凹陷處角化不全柱,其下方顆粒層消失,表皮輕度增生,真皮血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。病理診斷：符合汗孔角化癥。

1.4 診療經(jīng)過(guò) 結(jié)合患者發(fā)病部位、皮損特點(diǎn)及病理結(jié)果,臨床診斷為：播散性淺表性汗孔角化癥。治療：云芝菌膠囊3粒,日2次口服,丙酸氟替卡松乳膏每天早上適量涂抹于皮損處(用2周停2周，間斷涂抹),維A酸乳膏每天晚上適量涂抹于皮損處。治療5周后,患者原皮損明顯消退,顏色變淡,且無(wú)新發(fā)皮損。目前仍在隨訪中?；颊咧委熐昂笃p情況見(jiàn)圖1、圖2,皮損組織病理見(jiàn)圖3。

圖1 患者治療前皮損

圖2 患者治療后皮損

圖3 患者皮損組織病理(HE 染色：A.40×,B.100×)

2 討論

DSP的具體發(fā)病原因還不清楚,導(dǎo)致表皮細(xì)胞異常增殖的因素都可能有關(guān)。DSP盡管在臨床表現(xiàn)及病理上與DSAP相似,但在染色體上對(duì)應(yīng)的位點(diǎn)并不完全相同[3]。對(duì)1個(gè)DSP四代家系血液樣本進(jìn)行單核苷酸多態(tài)性(SNPs)高密度圖譜的分析發(fā)現(xiàn)，DSP的1個(gè)重組基因事件發(fā)生于rs58085394和rs238533之間,該序列對(duì)應(yīng)到染色體18p 11.3的2.7 Mb區(qū)域[5]。另一個(gè)位點(diǎn)則被定位到染色體12q 21.2～24.21上,包括了D12S326和D12S79之間的大約38 Mb區(qū)域[6]。但這兩個(gè)位點(diǎn)均不是致病基因突變[6]。王久香等[7]對(duì)2例DSP家系研究得出,角質(zhì)形成細(xì)胞HaCaT中PMVKc.412>T(p.Arg138*)突變是DSP家系的遺傳基礎(chǔ),該基因突變導(dǎo)致皮損處角質(zhì)形成細(xì)胞從顆粒層開(kāi)始出現(xiàn)分化及凋亡異常,并且PMVK基因表達(dá)的酶正常功能受損,導(dǎo)致前體磷酸甲羥戊酸異常蓄積及下游產(chǎn)物膽固醇合成障礙,HaCaT正常生理功能難以維持,這可能與DSP發(fā)病密切相關(guān)。

有報(bào)道,p53不僅在惡性腫瘤高表達(dá),在包括DSP在內(nèi)的PK皮損角質(zhì)層附近的角質(zhì)形成細(xì)胞中也高表達(dá),而正常皮膚和皮損角質(zhì)層以下的角質(zhì)形成細(xì)胞p53正常表達(dá),提示p53在這兩種疾病中可能起重要作用,這種特殊的過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致皮損角質(zhì)形成細(xì)胞的異常分化和凋亡[8-9]。

在非皮損部位及外周血中檢測(cè)出染色體的不穩(wěn)定性增加,DNA片段甚至整個(gè)染色體都更容易發(fā)生突變、重復(fù)或缺失,提示機(jī)體患惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)性較正常人大大增加[9]?，F(xiàn)已有少量DSP合并內(nèi)臟腫瘤的報(bào)道,其中有合并直腸癌、食管癌、胰腺癌、膽管癌、肝癌以及卵巢癌等,研究提示這些患者DSP的發(fā)病還可能與腫瘤及腫瘤治療導(dǎo)致的免疫功能低下有關(guān)[10]。具體的機(jī)制可能是免疫監(jiān)視功能的減弱,阻止了病理性角質(zhì)形成細(xì)胞克隆被識(shí)別和免疫排斥,從而觸發(fā)突變型角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和發(fā)展[11]，并且皮損病情進(jìn)展與免疫缺陷程度往往呈正相關(guān)[4]。DSP若出現(xiàn)炎癥反應(yīng),更應(yīng)進(jìn)一步排查體內(nèi)是否還存在腫瘤,部分患者腫瘤切除后,皮疹可得到控制,甚至消退,此時(shí)DSP更傾向視為副癌綜合征,也有患者原發(fā)腫瘤切除后,皮疹未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn),考慮與腫瘤惡性程度和分期、自身免疫功能抑制及化療藥物造成的免疫抑制有關(guān)[12-13]。

本例患者既往有直腸癌手術(shù)病史,術(shù)后規(guī)律復(fù)查未見(jiàn)復(fù)發(fā),且DSP是在術(shù)后10年才發(fā)病,所以其DSP的發(fā)病與副腫瘤綜合征關(guān)系不大。結(jié)合其發(fā)病部位十分罕見(jiàn),位于外陰、臀部及雙側(cè)股部近端內(nèi)側(cè),與原發(fā)腫瘤位置臨近,考慮患者有染色體不穩(wěn)定性,DSP發(fā)病可能與該部位相關(guān)基因突變或表達(dá)異常以及患者本身免疫處于抑制狀態(tài)及免疫監(jiān)視功能異常有關(guān),但具體原因還有待進(jìn)一步研究。

對(duì)DSP的治療并沒(méi)有系統(tǒng)的指南,大多的治療方式都是以病例報(bào)道的方式呈現(xiàn),現(xiàn)結(jié)合中外文獻(xiàn)總結(jié)一些證實(shí)有效的方法。

Atzmony等[14]以發(fā)病機(jī)制為導(dǎo)向的治療性研究發(fā)現(xiàn),局部使用膽固醇和洛伐他汀能對(duì)基因突變引起的甲羥戊酸代謝通路受損起到替代缺陷終產(chǎn)物及防止?jié)撛谟卸厩绑w累積的作用,提示該治療可有效緩解DSP。維甲酸類藥物在治療角化異常性疾病中較為常用。Sakhiya等[15]對(duì)1例DSP采用口服阿維A治療7個(gè)月后,皮損部位表現(xiàn)出較好的療效。Irie等[16]則對(duì)1例無(wú)家族史,繼發(fā)于慢性移植物抗宿主反應(yīng)的DSP患者,在外用皮質(zhì)類固醇及維生素D3制劑均無(wú)效之后,改用了阿維A,原皮損部分好轉(zhuǎn),并且阻止了新皮損發(fā)生發(fā)展,提示阿維A可以通過(guò)調(diào)節(jié)DSP表皮細(xì)胞終末分化而發(fā)揮一定的緩解作用。Shimizu等[17]對(duì)伴有嚴(yán)重瘙癢和炎癥的DSP,采用外用雙氯芬酸凝膠抗炎、口服阿維A酯,皮損得到有效控制。

鄧婕等[18]對(duì)1例DSAP的治療發(fā)現(xiàn),口服阿維A治療效果不佳,而改為口服異維A酸使皮損得到明顯緩解,但兩者同樣有較強(qiáng)的不良反應(yīng),該方法同樣適用于DSP。Park等[19]表示,維甲酸類藥物外用刺激性較大,口服該類藥物有導(dǎo)致皮膚干燥、血脂異常及肝臟毒性等不良反應(yīng),其中阿維A對(duì)胎兒有嚴(yán)重致畸性,而口服阿利維甲酸不良反應(yīng)較小,且擁有更強(qiáng)的抗炎及調(diào)節(jié)免疫的功能,因此是一種可行的新型有效、有發(fā)展前景的治療方法。

另外,謝璟等[20]使用維生素D衍生物卡泊三醇軟膏治療2個(gè)月后,皮損顏色較前變暗,部分變平,提示維生素D可能對(duì)DSP皮損的異常增殖及分化具有一定調(diào)節(jié)作用。徐小容等[21]則傾向于咪喹莫特乳膏外用調(diào)節(jié)免疫聯(lián)合阿維A口服調(diào)節(jié)表皮增殖分化及抗炎的方案進(jìn)行治療。此外,糖皮質(zhì)激素與他克莫司軟膏或水楊酸制劑聯(lián)用也能使部分患者皮損得到明顯緩解[22]。一項(xiàng)對(duì)包括15例DSP在內(nèi)的55例PK進(jìn)行的研究,根據(jù)患者情況采用個(gè)體化治療,發(fā)現(xiàn)皮損局部使用異維A酸、維生素D3及其衍生物、皮質(zhì)類固醇、咪喹莫特、雙氯芬酸凝膠或金絲桃素等,均能不同程度控制病情進(jìn)展[23]。局部或系統(tǒng)使用抑制核酸合成的5-氟尿嘧啶同樣可以緩解病情,但另一些研究發(fā)現(xiàn)在這個(gè)過(guò)程中,5-氟尿嘧啶能加重炎癥反應(yīng)[24]。對(duì)藥物治療效果不佳或者不愿意藥物治療的患者,予以二氧化碳激光、液氮冷凍及電灼療法,部分患者能取得良好的療效[25]。對(duì)于有發(fā)展為惡性腫瘤趨勢(shì)的DSP則應(yīng)該盡早手術(shù)、電灼、光動(dòng)力或者激光治療去除病灶[26]。

針對(duì)本文病例,給予患者口服免疫調(diào)節(jié)劑云芝菌膠囊、外用維A酸乳膏調(diào)節(jié)表皮增殖分化及聯(lián)用糖皮質(zhì)激素丙酸氟替卡松乳膏積極抗炎治療,目前已隨訪5周,患者皮損逐漸好轉(zhuǎn)。

DSP有惡變成鱗狀細(xì)胞癌傾向,也有少數(shù)發(fā)展為基底細(xì)胞癌和黑色素瘤的報(bào)道,特別是病程較長(zhǎng)、病變范圍較大、處于免疫抑制的患者風(fēng)險(xiǎn)較高,所以這些患者應(yīng)該得到積極的治療及隨訪[22]。該患者目前治療效果顯著,后續(xù)治療效果繼續(xù)隨訪中。該病本身少見(jiàn),此發(fā)病部位也很少見(jiàn)到,并且發(fā)病在原發(fā)腫瘤臨床治愈10年之后,將這3個(gè)條件結(jié)合在一起的病例本文為首例報(bào)道,希望本例報(bào)道能深化該病的認(rèn)知,豐富該病的診療。