賈琳琳 胡夢雪 高紅婷 侯艷紅

關(guān)鍵詞達雷妥尤單抗;多發(fā)性骨髓瘤;分區(qū)生存模型;藥物經(jīng)濟學(xué)

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種伴有克隆漿細胞異常增殖的惡性腫瘤，是全球第二大常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率占血液系統(tǒng)癌癥的13%，占所有癌癥的2%[1 - 2]。據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)（InternationalAgency for Research on Cancer，IARC）統(tǒng)計，2018年我國新增MM病例約20 066 人，因MM死亡約14 655人[3]。患者的中位年齡為65歲，5年生存率約為46.6%[4]。目前的醫(yī)療技術(shù)尚無法治愈MM。新診斷的MM患者在治療初期可采取初始誘導(dǎo)治療，一些患者在初始誘導(dǎo)治療后可接受高劑量化療及干細胞移植[5]。對于部分由于年齡或者身體原因不符合干細胞移植手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的患者，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National ComprehensiveCancer Network，NCCN）腫瘤學(xué)臨床實踐指南推薦以來那度胺+地塞米松（lenalidomide and dexamethasone，Rd）作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一[6]。

近年來，達雷妥尤單抗（daratumumab）的上市給MM患者帶來了更多的治療選擇。作為一種靶向CD38分子的人源化IgG1 κ型單克隆抗體，該藥能夠直接誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡或通過免疫調(diào)節(jié)機制殺傷腫瘤細胞[4]，是目前治療MM最有效的新藥之一。2019 年7 月，達雷妥尤單抗首次在中國獲批上市，用于治療復(fù)發(fā)和難治性MM。2021 年11 月，國家藥品監(jiān)督管理局進一步批準(zhǔn)了達雷妥尤單抗聯(lián)合來那度胺和地塞米松（daratumumab，lenalidomide and dexamethasone，D-Rd）治療不適合干細胞移植的新診斷多發(fā)性骨髓瘤（transplantineligible newlydiagnosed multiple myeloma，TNE-NDMM）的適應(yīng)證[7]。國外一項正在進行的多中心、隨機、開放標(biāo)簽Ⅲ期臨床試驗（MAIA 試驗）評估了D-Rd 對比Rd 用于一線治療TNE-NDMM的療效和安全性。結(jié)果顯示，在中位隨訪56.2 個月時，D-Rd 較Rd 更能顯著提高患者的客觀緩解率（92.9% vs. 81.6%），延長中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）（>56.2 個月vs. 34.4 個月），降低47%的疾病進展（progressive disease，PD）或死亡風(fēng)險[相對風(fēng)險比（hazard ratio，HR）為0.53，95%置信區(qū)間（confidenceinterval，CI）為0.43～0.66，P<0.000 1] [8]。NCCN腫瘤學(xué)臨床實踐指南也將D-Rd 推薦為TNE-NDMM的首選治療方案[6]。

盡管達雷妥尤單抗療效顯著，但以該藥為基礎(chǔ)的治療方案的高額支出給患者帶來了沉重的經(jīng)濟負擔(dān)?；贛AIA 試驗，Narsipur 等[9]、Patel 等[10]從美國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，分別利用2019 年和2020 年的成本數(shù)據(jù)，評價了D-Rd方案一線治療TNE-NDMM的經(jīng)濟性，研究結(jié)果均顯示D-Rd 與Rd 療法相比不具有成本-效果優(yōu)勢。達雷妥尤單抗是一種較為昂貴的藥物，2021 年其在我國各省市藥品掛網(wǎng)與中標(biāo)價格的中位值為2 380 元/100 mg，雖然低于2020年其在美國的平均售價（524美元/100 mg），但目前尚不清楚D-Rd 治療方案是否能在我國的臨床環(huán)境中具有足夠的價值，基于我國衛(wèi)生體系進行的相關(guān)經(jīng)濟性評價尚處于空白。因此，本研究基于MAIA試驗結(jié)果，并參考其他已發(fā)表的文獻，嘗試建立TNE-NDMM患者的分區(qū)生存模型，從我國衛(wèi)生體系角度評價D-Rd 對比Rd一線治療TNE-NDMM的經(jīng)濟性，以期為臨床用藥和相關(guān)衛(wèi)生決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 目標(biāo)人群

本研究的目標(biāo)人群來自于MAIA 試驗[8]中的患者，納入、排除標(biāo)準(zhǔn)與該試驗保持一致。符合條件的目標(biāo)人群為由于年齡（≥65 歲）或有大量合并癥而不適合進行大劑量化療和干細胞移植的NDMM成年患者，其美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分為0～2 分。排除曾因MM接受過全身治療或干細胞移植者，患有意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥、無癥狀（冒煙型）多發(fā)性骨髓瘤、原發(fā)性淀粉樣變性腎病、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥、漿細胞白血病或POEMS綜合征者，或在入組和隨機分配前5 年內(nèi)患有惡性腫瘤者。

1.2 治療方案

MAIA試驗中，737 例患者按1 ∶1 比例隨機分配接受D-Rd（368 例）或Rd（369 例）治療，以28 d 為1 個治療周期，患者總體中位隨訪時間為56.2 個月（D-Rd 組為56.6個月，Rd 組為55.9 個月）。2 組患者在每個治療周期的第1～21 天每天口服來那度胺25 mg，在每個治療周期的第1、8、15、22 天口服地塞米松40 mg。在此基礎(chǔ)上，D-Rd組患者接受達雷妥尤單抗靜脈注射（16 mg/kg），第1～2 個周期每周1 次，第3～6 個周期每2 周1 次，之后每4 周1 次;在達雷妥尤單抗輸注前大約1 h，口服對乙酰氨基酚650 mg、苯海拉明25 mg、地塞米松40 mg;從達雷妥尤單抗輸注后次日開始，連續(xù)2 d 每天口服甲潑尼龍20 mg。2 組患者接受治療直至PD或發(fā)生不可接受的不良事件，之后停止當(dāng)前治療方案轉(zhuǎn)入二線治療[8]。在MAIA 試驗中的二線治療方案因人而異，本研究根據(jù)《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2020 年修訂）》[11]推薦，假設(shè)PD 后2 組患者均采用伊沙佐米+來那度胺+地塞米松進行二線治療：在每個治療周期的第1、8、15 天每天口服伊沙佐米4 mg;來那度胺和地塞米松的用法用量同上。

1.3 模型構(gòu)建

根據(jù)疾病發(fā)展過程，本研究構(gòu)建包括PFS、PD和死亡（Death）3 種健康狀態(tài)的分區(qū)生存模型對疾病進程進行模擬，模型結(jié)構(gòu)見圖1。假設(shè)模擬隊列在PFS 健康狀態(tài)下進入模型，依據(jù)臨床試驗中實際用藥療程28 d 為1個循環(huán)周期，在每個周期的模擬中，患者均處于3 種健康狀態(tài)之一，并接受相關(guān)藥物治療。由于MAIA試驗中有99%的入選患者年齡≥65 歲，20 年后2 組患者幾乎全部處于死亡狀態(tài)，故本研究模擬時長為20 年，研究角度為我國衛(wèi)生體系角度。根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南2020》推薦，成本和效果均使用5%的貼現(xiàn)率，意愿支付閾值（willingness-to-pay，WTP）設(shè)定為3 倍2021 年我國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product，GDP）[12]。分區(qū)生存模型的構(gòu)建及成本-效果分析在Microsoft Excel2019軟件中完成。

1.4 臨床數(shù)據(jù)

當(dāng)模擬時間處于試驗隨訪期內(nèi)時，PFS 健康狀態(tài)的人數(shù)比例直接從PFS 曲線獲得，PD 狀態(tài)的人數(shù)比例等于總生存（overall survival，OS）曲線生存率減去PFS 曲線生存率，死亡人數(shù)比例等于1 減去OS曲線生存率。當(dāng)模擬時間超出隨訪期時，使用參數(shù)法[13]對生存曲線進行外推獲得生存函數(shù)。本研究首先通過Get Data GraphDigitizer 2.26 軟件從MAIA試驗[8]的K-M曲線中提取原始數(shù)據(jù)，再通過Stata MP 16.0 軟件重構(gòu)2 組患者的K-M曲線，并對重構(gòu)曲線進行視覺檢查。分別選取Exponential分布、Weibull 分布、Gompertz 分布、Lognormal 分布、Loglogistic 分布、Generalized gamma 分布對生存曲線的參數(shù)進行擬合，根據(jù)赤池信息準(zhǔn)則（Akaike informationcriterion，AIC）和貝葉斯信息準(zhǔn)則（Bayesian informationcriterion，BIC）結(jié)合視覺檢查進行擬合優(yōu)度檢驗（AIC 和BIC 越小，表明模型的擬合優(yōu)度越好）。2 組曲線的參數(shù)分布擬合結(jié)果見表1。根據(jù)檢驗結(jié)果，將最優(yōu)擬合分布的參數(shù)值代入生存函數(shù)中，求得各周期各狀態(tài)下的患者比例。不同曲線的最優(yōu)擬合分布及參數(shù)值見表2。因1～2 級藥物不良反應(yīng)一般無須處理，且D-Rd 和Rd治療方案的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，故本研究僅納入MAIA試驗中3 級及以上且發(fā)生率≥10%的不良反應(yīng)，包括貧血、白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥、淋巴細胞減少癥、白內(nèi)障、低鉀血癥和肺炎，相應(yīng)不良反應(yīng)發(fā)生率從MAIA試驗中提取獲得。

1.5 成本和效用值數(shù)據(jù)

本研究因基于我國衛(wèi)生體系角度評估D-Rd 方案對比Rd方案治療TNE-NDMM的經(jīng)濟性，故僅考慮直接醫(yī)療成本，主要包括藥品成本、疾病管理成本、實驗室檢測成本和不良反應(yīng)處理成本。藥品成本數(shù)據(jù)來源于藥智網(wǎng)（https：//www.yaozh.com）2021 年全國各省市藥品掛網(wǎng)與中標(biāo)價格的中位值。疾病管理成本包括診斷費、靜脈輸液費、護理費和床位費，數(shù)據(jù)來源于已發(fā)表文獻[14]。根據(jù)《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2020 年修訂）》[11]，實驗室檢測成本包括血液檢查、尿液檢查、骨髓檢查、影像學(xué)檢查和其他檢查的成本，數(shù)據(jù)來源于已發(fā)表文獻[15]。不良反應(yīng)處理成本來源于已發(fā)表的文獻[14，16-17]。臨床上，當(dāng)發(fā)生嚴重不良反應(yīng)的時候，醫(yī)生可能會停藥或換藥，因此本研究假設(shè)不良反應(yīng)處理成本只考慮1次。模型中患者的效用值來源于Lu等[18]的研究，這是根據(jù)其他國家或地區(qū)NDMM患者的效用值，應(yīng)用其他國家與中國患者的年齡和性別相匹配的普通人群相關(guān)的生活質(zhì)量比率，估算得到的中國NDMM 患者的效用值。研究中所有成本均采用Gamma 分布，效用值采用Beta 分布，并對成本和效用值采用半周期校正。假設(shè)患者體質(zhì)量為65 kg，模型參數(shù)及分布見表3。

1.6 敏感性分析

為了檢驗?zāi)Ｐ偷姆€(wěn)健性，本研究進行了單因素敏感性分析（deterministic sensitivity analysis，DSA）和概率敏感性分析（probabilistic sensitivity analysis，PSA）。采用DSA 來評估模型參數(shù)的不確定性對增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）的影響程度，結(jié)果用旋風(fēng)圖呈現(xiàn)。模型參數(shù)變化范圍按基線值±20%計算[19]，根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南2020》，貼現(xiàn)率變化范圍設(shè)定為0～8%[12]，各參數(shù)的下限值和上限值見表3。采用PSA來評估多個不確定參數(shù)分布變化對模型輸入的影響，利用二階蒙特卡洛模擬對各個參數(shù)的分布隨機抽樣1 000 次，結(jié)果以成本-效果散點圖和成本-效果可接受曲線呈現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

基礎(chǔ)分析結(jié)果顯示，相較于Rd組，D-Rd組患者可以獲得更多質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life year，QALY），但相應(yīng)成本也更高，詳見表4。在20 年研究時限內(nèi)，與Rd 組相比，D-Rd 組可多獲得1.28 個QALYs，但需要多花費成本3 480 081.96元，其ICER為2 719 038.08元/QALY，遠大于WTP，即3 倍2021 年我國人均GDP（2021年我國人均GDP為80 976元，WTP為242 928元），因此D-Rd方案相較于Rd方案不具有成本-效果優(yōu)勢。

2.2 敏感性分析結(jié)果

由DSA 旋風(fēng)圖（圖2）可知，在設(shè)定參數(shù)范圍內(nèi)，對ICER影響最大的5 個參數(shù)包括成本貼現(xiàn)率、PFS 效用狀態(tài)、效用貼現(xiàn)率、達雷妥尤單抗成本和來那度胺成本。D-Rd 組和Rd 組的疾病管理成本、不良反應(yīng)處理成本及達雷妥尤單抗注射前后使用地塞米松等藥品的費用對ICER 影響較小。通過對比各模型參數(shù)變化后的ICER發(fā)現(xiàn)，當(dāng)效用的貼現(xiàn)率浮動到0 時，ICER 最低浮動到1 740 826.72 元/QALY，相較于基礎(chǔ)分析結(jié)果的ICER 降低了978 211.36 元/QALY，但仍遠大于3 倍2021 年我國人均GDP。

PSA的成本-效果散點圖及成本-效果可接受曲線分別見圖3、圖4。由圖3 可以看出，所有散點均處于坐標(biāo)系的第一象限，提示D-Rd 方案可以帶來更多的QALY，但同時成本更高。在WTP為3 倍2021 年我國人均GDP時，所有散點均處于閾值線上方，提示在該WTP 下，D-Rd 方案具有成本-效果優(yōu)勢的概率為0。由圖4 可以看出，當(dāng)WTP為0～1 200 000 元時，D-Rd方案具有成本-效果優(yōu)勢的概率始終為0。隨著WTP 不斷增大，D-Rd方案成為更具經(jīng)濟性方案的概率也在增大。當(dāng)WTP超過2 719 038.08 元時，D-Rd 方案具有經(jīng)濟性優(yōu)勢的概率開始大于Rd方案。

3 討論

達雷妥尤單抗是全球首個被批準(zhǔn)用于治療MM的CD38 單克隆抗體靶向藥物，它可以通過多種免疫介導(dǎo)的作用機制殺傷腫瘤細胞[20]。本研究首次基于分區(qū)生存模型，從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，評估D-Rd 方案對比Rd方案一線治療TNE-NDMM的經(jīng)濟性。

3.1 參數(shù)及方法分析

本研究的目標(biāo)人群和一線治療方案與MAIA 試驗保持一致，通過重構(gòu)受試患者的生存曲線來分析患者20年的生存獲益情況。之前，Narsipur 等[9]、Patel 等[10]曾基于MAIA 試驗評價了D-Rd 方案相比Rd 方案一線治療TNE-NDMM的經(jīng)濟性，但均是基于美國衛(wèi)生體系展開的研究。因為成本數(shù)據(jù)的地區(qū)特異性，且不同國家和地區(qū)患者的效用值存在差異，藥物經(jīng)濟學(xué)評價結(jié)果在不同地區(qū)之間的可轉(zhuǎn)移性和普適性有限[21]，故從我國衛(wèi)生體系角度開展D-Rd 治療TNE-NDMM的藥物經(jīng)濟學(xué)研究十分必要。本研究使用的成本和效用值數(shù)據(jù)均符合我國醫(yī)療衛(wèi)生體系實際情況和國情，相較于以往發(fā)表的文獻[9-10]，對于相關(guān)部門的循證決策更具有參考價值。此外，與前述2 項研究使用Markov 模型相比，本研究采用分區(qū)生存模型來模擬疾病進程，可直接從生存曲線中獲取各狀態(tài)人數(shù)分布，無須計算狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率，且避免了無記憶、自然死亡率等假設(shè)，可以更加準(zhǔn)確地模擬疾病事件[13]。

3.2 結(jié)果分析

基于我國衛(wèi)生體系，本研究得到D-Rd 方案較Rd 方案可以帶來更多的QALY，但同時成本也更高，ICER（2 719 038.08 元/QALY）遠大于WTP（3 倍2021 年我國人均GDP），因此不具有成本-效果優(yōu)勢。DSA 結(jié)果提示，除了貼現(xiàn)率和效用值，達雷妥尤單抗成本也是影響D-Rd 方案經(jīng)濟性的重要因素。Patel 等[10]的敏感性分析結(jié)果也表明，達雷妥尤單抗的價格需要大幅降低，才能達到可普遍接受的癌癥治療和其他疾病治療的成本-效果門檻。此外，WTP的選擇也是D-Rd 方案是否具有經(jīng)濟性的重要影響因素。PSA 提示，當(dāng)WTP 為3 倍2021年我國人均GDP時，D-Rd 方案具有成本-效果優(yōu)勢的概率始終為0;只有當(dāng)WTP 超過2 719 038.08 元時，D-Rd方案具有經(jīng)濟性的概率才更大。Narsipur 等[9]通過PSA也發(fā)現(xiàn)，在以3 倍2019 年美國人均GDP作為WTP的情況下，D-Rd方案相較于Rd方案具有成本-效果優(yōu)勢的概率幾乎為0;只有達到750 000 美元的WTP 時，D-Rd 方案才具有經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢。有研究提出，對于不適合干細胞移植的MM患者，更經(jīng)濟有效的策略是保留達雷妥尤單抗作為二線治療方案使用[10]。

3.3 研究局限性

本研究尚存在一定的局限性：第一，MAIA試驗中的目標(biāo)人群不是中國的TNE-NDMM患者，不同種族之間的治療效果和效用狀態(tài)可能存在差異。第二，通過參數(shù)分布擬合并外推PFS 和OS 數(shù)據(jù)，雖然可以獲得MAIA試驗期限以外的生存數(shù)據(jù)，但外推可能會增加模型結(jié)果的不確定性。第三，后續(xù)治療方案的選擇在現(xiàn)實情況中根據(jù)患者個體情況會有所不同，但本研究假設(shè)PD后2 組患者均使用相同的治療方案，可能會存在一定的偏倚。第四，本研究只納入了3 級及以上且發(fā)生率≥10%的不良反應(yīng)，可能會造成一定的結(jié)果偏差。盡管存在上述局限性，但通過敏感性分析發(fā)現(xiàn)，效用值、后續(xù)治療方案、不良反應(yīng)處理成本的改變不會使研究結(jié)論發(fā)生翻轉(zhuǎn)。

4 結(jié)語

對我國TNE-NDMM患者一線使用D-Rd 方案替代Rd方案是不具有經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢的。若要D-Rd方案作為一線治療方案具有成本-效果優(yōu)勢，一方面需要大幅降低達雷妥尤單抗的價格，另一方面還需要根據(jù)我國國情適當(dāng)提升對價格昂貴的抗腫瘤藥物的WTP。