郎驛天 柴青青 廖雅慧 劉曉琰 胡元佳

關(guān)鍵詞抗腫瘤藥物;臨床價值;價值評估體系

世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2020 年全球新發(fā)癌癥例數(shù)約為1 929 萬，死亡病例數(shù)為996 萬，癌癥成為僅次于心血管系統(tǒng)疾病的全球第2 大致死性疾病;中國作為世界人口大國，2020 年因癌癥而病死的患者達(dá)到300 萬人，占全球總例數(shù)的30%，位居全球第1 位[1]。然而，癌癥對人類的影響不僅限于死亡，對患者的生命質(zhì)量也造成了極大的威脅。世界衛(wèi)生組織用傷殘調(diào)整生命年（disabilityadjustedlife year ，DALY）來定義因健康的乏善狀態(tài)而損失的1 個“健康年”，用以反映疾病負(fù)擔(dān)程度。在我國，每10 萬人口中就存在平均3 420.86 個DALYs，患者的生存質(zhì)量因癌癥困擾而明顯降低[2]。因此，自21 世紀(jì)以來抗腫瘤藥物的研發(fā)成為了全球熱點，每年都會出現(xiàn)很多針對腫瘤發(fā)生發(fā)展機制而研制的抗腫瘤藥，給癌癥患者帶來了希望。

但是，抗腫瘤藥物研發(fā)成本高昂，且驗證周期長，所以上市后定價也會相應(yīng)較高，很多搶占首創(chuàng)新藥（first-in-class）的醫(yī)藥企業(yè)收獲了市場的紅利。巨大的利潤驅(qū)使著各大醫(yī)藥公司爭先效仿，很多“me-too”“me-better”的抗腫瘤藥品爭相出現(xiàn)，給患者的治療提供了多種選擇。據(jù)2020 年度藥品評審報告顯示，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（Center for Drug Evaluation，CDE）審評通過批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥研究（Investigational NewDrug，IND）申請的694 件1 類創(chuàng)新化學(xué)藥中，抗腫瘤藥物獲批355 件，占全部創(chuàng)新藥臨床試驗批準(zhǔn)數(shù)量的51.15%;而CDE審評通過批準(zhǔn)的生物制品IND的500 件申請中，抗腫瘤藥有294 件，占全部批準(zhǔn)數(shù)量的58.8%[3]。雖然我國抗腫瘤藥物研發(fā)數(shù)量占IND 的比例非常高，但這些抗腫瘤藥物中的“first-in-class”類數(shù)量不如“me-too”類。據(jù)相關(guān)研究統(tǒng)計，截至2020 年1月，中國共有821 種抗腫瘤候選藥物，其中包括404 種“me-too”類和359 種“first-in-class”類藥物;而在“me-too”類藥物開發(fā)，僅CD19 靶點藥物就達(dá)到56 種，在“me-too”類中占比13.86%[4]。以模仿為基礎(chǔ)的創(chuàng)新可能會降低新治療機制藥物研發(fā)的創(chuàng)新動力;而且隨著藥品數(shù)量和種類的增多以及醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，患者對治療的體驗有了更高的要求，而為追求速度搶占市場而研發(fā)出的藥品可能無法滿足患者需求和臨床要求。為了藥品研發(fā)市場的平衡發(fā)展和公眾健康公平性的提高，2021 年11 月，CDE發(fā)布了《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》[5]，目的是落實以臨床價值為導(dǎo)向、以患者需求為核心的研發(fā)理念，促進抗腫瘤藥科學(xué)有序開發(fā)?！芭R床價值”值得研究者深刻研究和關(guān)注。世界范圍內(nèi)很多國家已經(jīng)對抗腫瘤藥物的臨床價值進行了積極探索，先后形成了一些價值評估體系，以評價藥物的綜合價值。本文基于相關(guān)文獻和政策研究，對國內(nèi)外現(xiàn)有的常用抗腫瘤藥物價值評估體系或政策進行簡介、分析和總結(jié)，以期為我國以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物研發(fā)指導(dǎo)原則的不斷完善提供參考。

1 國外藥物價值評估體系簡介

為了更好地監(jiān)管藥物的研發(fā)和定價是否與其臨床價值相匹配，美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society ofClinical Oncology，ASCO）、歐洲臨床腫瘤學(xué)學(xué)會（European Society for Medical Oncology，ESMO）、美國臨床和經(jīng)濟評估研究所（the Institute for Clinical andEconomic Review，ICER）、英國國家衛(wèi)生與服務(wù)優(yōu)化研究院（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）、德國衛(wèi)生保健質(zhì)量與效益研究所（the Institutefor Quality and Efficiency in Health Care，IQWiG）、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）等組織紛紛建立了藥品價值評估體系。

1.1 ASCO價值框架

為了評估新型抗腫瘤藥物的臨床價值與價格的相符性，ASCO建立了癌癥治療價值工作組，并于2015 年發(fā)布了第1 個概念性的ASCO 價值框架（ASCO-ValueFramework，ASCO-VF）[6]，于2016 年進一步補充更新[7]。該框架旨在為醫(yī)生與患者就評估抗腫瘤藥物的價值以及共同決策提供參考。該框架分為2 個版本：一個是輔助治療框架（ASCO v1），用于評估可手術(shù)治療的腫瘤，另一個是晚期腫瘤框架（ASCO v2）。這2 個版本的評估框架均包括5 個模塊：臨床獲益（clinical benefit）、毒性（toxicity）、附加分項（bonus points）、凈健康獲益（nethealth benefit，NHB）以及成本（cost），涵蓋了有效性、安全性、經(jīng)濟性和生命質(zhì)量等多個維度。一般可以將高質(zhì)量的臨床試驗結(jié)果與對應(yīng)版本的框架相匹配，每個模塊可以根據(jù)臨床試驗的情況得到相應(yīng)的分值，前3 個模塊加和后即得到NHB分值。臨床獲益模塊納入評分系統(tǒng)的主要結(jié)局指標(biāo)包括死亡風(fēng)險比（hazard ratio，HR）、中位總生存期（overall survival，OS）、疾病進展HR、中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）或中位臨床緩解率（response rate，RR）。各指標(biāo)有賦分權(quán)重，如死亡HR和中位OS在臨床獲益模塊中最重要，在臨床試驗中均作為首選的療效結(jié)局指標(biāo)，賦分權(quán)重為1;若未報道這2 個指標(biāo)，則評估疾病的進展HR和中位PFS，這2 個指標(biāo)賦分權(quán)重為0.8;而中位RR賦分權(quán)重最低，為0.7。毒性評估模塊是根據(jù)新療法與對照療法在患者之間發(fā)生不良反應(yīng)/事件的頻度與嚴(yán)重程度進行賦分，分值為0.5～2分。對比2 種療法的毒性作用總分值的百分比差值，并與權(quán)重分（20 分）相乘即為毒性模塊的總分，該模塊設(shè)定得分范圍為-20～20 分。如果新療法毒性小于對照療法，則表明患者可以從新療法中得到安全性獲益，應(yīng)在毒性評估模塊賦予正數(shù)分值;反之，則在該模塊賦予負(fù)數(shù)分值。ASCO價值框架還有一個相對重要的模塊就是成本模塊，根據(jù)藥品采購成本和患者直接成本估算經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。除此之外，為了更多地了解藥品價值以及其對患者生命質(zhì)量的改善狀況，ASCO價值框架設(shè)置了附加分項，可以從生存曲線尾部數(shù)據(jù)改善、癥狀改善、生活質(zhì)量改善和無治療間期改善4 個方面獲得附加分值。不過該框架未納入臨床試驗中的患者報告結(jié)局信息（patientreportedoutcomes，PRO），ASCO 也在新版評估框架中說明缺少PRO是一個不足之處，這主要與很多臨床試驗缺少此類設(shè)計或缺乏此類數(shù)據(jù)有關(guān)。

1.2 ESMO臨床效益量表

新的治療策略的價值取決于其臨床效益與其成本相平衡的程度，基于此，ESMO于2015 年發(fā)布了第1 個評估治療方案臨床效益的量表（ESMO-Magnitude ofClinical Benefit Scale，ESMO-MCBS）v1.0[8]，該工具可對設(shè)計良好的Ⅲ期臨床試驗的結(jié)果數(shù)據(jù)，運用合理、結(jié)構(gòu)式、一致的方法對新治療方案可預(yù)期的益處大小進行排名，用分值反映其臨床價值的高低。該工具于2017 年補充了10項修正[9]，并增加了對單臂研究進行評分的內(nèi)容。

該量表總共包含3 個表：第1 個表用于評估輔助治療或者可以治愈的類型，評分分為3 個等級——A、B、C，A為最高等級，代表其臨床獲益最高;第2 個表用于評估不可治愈的類型，該部分根據(jù)主要終點指標(biāo)的不同分為a、b、c 3 個子表——2a 子表適用于主要終點指標(biāo)為OS的臨床試驗，2b 子表適用于主要終點指標(biāo)為PFS的臨床試驗，2c 子表適用于主要終點指標(biāo)為非OS 及非PFS 的臨床試驗;第3 個表用于罕見病的單臂研究，其主要終點指標(biāo)為PFS 或者ORR。第1 個表根據(jù)療效、降低毒性、提升生命質(zhì)量和降低治療成本等維度來評估綜合價值，并與第2、3 個表有所區(qū)別，第1 個表不包含對降低治療成本維度進行評價的設(shè)定。2a 子表評分分為5 個水平，5 分最高、1 分最低;2b、2c 子表以及第3 個表均等分為4個水平，4 分最高、1 分最低。對于可治愈的類型，ESMO推薦評分為A和B等級的方案;對于不可治愈的類型，推薦評分為4～5 分水平的方案。

ESMO 將ESMO-MCBS 應(yīng)用于118 個比較性研究（包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、腎細(xì)胞癌等10 個腫瘤類型）進行檢驗，提供了一種客觀且具有可重復(fù)性的結(jié)果[9]。該量表從臨床療效（OS、PFS、RR）、毒性和生活質(zhì)量3個維度進行評估，可以幫助臨床醫(yī)生對新治療方案進行評估，以確定該方案是否具有價值。除此之外，ESMO還在其官網(wǎng)發(fā)布了記分卡（ESMO-MCBS Scorecard），目前該卡片收錄了296 種情況，可以按照藥品種類、瘤種、ESMO-MCBS 評分等方式篩選出ESMO 已經(jīng)評估出的治療方案和分?jǐn)?shù)，其數(shù)據(jù)來源相對透明，可以幫助臨床醫(yī)生、支付者以及決策者快速了解治療方案的價值等級[10]。

1.3 ICER價值評估框架

ICER 是一個以評估藥品或醫(yī)療服務(wù)的臨床和經(jīng)濟價值為重心的非營利組織。為了更好對藥品的臨床和經(jīng)濟成本展開價值評估，ICER 于2015 年制定了一套規(guī)范且透明的價值評估框架（ICER Value AssessmentFramework，ICER-VAF）[11]，目的是為所有患者提供可持續(xù)的“高價值”醫(yī)療服務(wù)。該框架廣泛吸取公眾組織和個人的觀點，以期在尊重、透明、包容和客觀的基礎(chǔ)上不斷更新完善，并于2020 年進行了1 次更新修訂。2020 年版框架更加強調(diào)使用真實世界的證據(jù)，旨在構(gòu)建一個“公平定價、公平準(zhǔn)入和未來創(chuàng)新”的平臺。該框架主要從長期性價比和短期可負(fù)擔(dān)性2 個方面進行評估。長期性價比是ICER 價值評估框架的重要部分，包括藥品的比較臨床效果（comparative clinical effectiveness）、增量成本-效果（incremental cost-effectiveness）、其他效益與風(fēng)險（other benefits or disadvantages）及背景因素（contextualconsiderations）。這部分內(nèi)容與藥物經(jīng)濟學(xué)評估聯(lián)系緊密，例如成本-效用分析法一般需要有比較臨床效果的證據(jù)，而增量成本-效果是成本-效果分析常用的分析方法，此外還包含質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjustedlife year，QALY）和獲得生命年（life year gained，LYG）等，均屬于藥物經(jīng)濟學(xué)范疇。而其他效益與風(fēng)險主要與干預(yù)方案對患者返崗工作、家庭或看護人員、公共衛(wèi)生和其他醫(yī)療系統(tǒng)、社會方面的影響有關(guān)。而短期可負(fù)擔(dān)性這一部分，主要是通過預(yù)算影響分析的方法評價新引入的干預(yù)方法或藥品對醫(yī)保衛(wèi)生支出的短期潛在影響，這可以為醫(yī)保決策者提供客觀的評估參考，結(jié)果可用于判斷新藥品或干預(yù)方法的定價是否與其長期價值相匹配，并在不取代其他“高價值”醫(yī)療服務(wù)的情況下，不斷獲得可持續(xù)發(fā)展的機會。無論是長期性價比還是短期可負(fù)擔(dān)性，該框架均將分析結(jié)果與美國社會群體的最大支付意愿閾值進行衡量，并提供了干預(yù)方法在每QALY或每LYG分別為50 000、100 000、150 000、200 000 美元時的評估結(jié)果以供參考[11]。

ICER 價值評估框架的評估流程分為選擇評估主題和范圍、證據(jù)評估以及證據(jù)審議3 個階段。該框架對臨床效果評估開發(fā)了證據(jù)等級矩陣，通過對納入的證據(jù)進行合成，并在證據(jù)可信度與凈健康效益2 個維度綜合匹配，可以得到A、B+、B、C++、C+、C、C-、D、P/I、I 總計10個證據(jù)等級，以便決策者進一步衡量。由于證據(jù)是不斷更新的，ICER提出“12 個月報告檢查法（12-month reportcheck-up，12-MRCU）”和“24 個月真實世界證據(jù)更新法（24-month real-world evidence update pilot，24-MWEUP）”。12-MRCU即在評估工作完成后1 年內(nèi)，若利益相關(guān)者提供需要更新的證據(jù)，則評估新證據(jù)對證據(jù)報告結(jié)論的影響。24-MWEUP 作為2020 年更新的一部分，目的是通過補充新的真實世界證據(jù)讓利益相關(guān)者更多地了解美國FDA加速審批的藥品證據(jù)。

1.4 NCCN證據(jù)模塊

NCCN作為一個由31 個癌癥中心組成的聯(lián)盟，旨在為醫(yī)療機構(gòu)與患者提供抗腫瘤相關(guān)信息，幫助他們了解與治療方案相關(guān)的循證證據(jù)，并做出知情選擇。NCCN于2016 年開發(fā)了NCCN 證據(jù)模塊（NCCN-evidenceblocks，NCCN-EB）[12]，這個工具對藥品價值的評估基于5 個維度，包括有效性、安全性、證據(jù)質(zhì)量、證據(jù)一致性以及可負(fù)擔(dān)性。每個維度分為1～5 分，形成5×5 矩陣的評分模塊。NCCN-EB 可以通過簡單、直觀的圖形幫助應(yīng)用者理解治療方案的綜合價值，整體價值越高，模塊空白方格越少。目前，NCCN指南中已經(jīng)納入了治療方案的NCCN-EB，可以幫助臨床醫(yī)生和患者快速了解各方案在不同維度的優(yōu)劣勢，選擇最適合患者的方案，從而實現(xiàn)醫(yī)患共享決策。

NCCN-EB 納入了經(jīng)濟負(fù)擔(dān)的版塊，其計算規(guī)則不僅包括治療藥物的成本，還包括治療藥物以外整體的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。這種經(jīng)濟負(fù)擔(dān)評估模式比較符合臨床實際情況，具有一定的科學(xué)性。不過NCCN-EB 的評估詳細(xì)規(guī)則和過程并非完全透明，而是在NCCN指南中直接展現(xiàn)評估完成的證據(jù)模塊，雖方便快速進行選擇，但是缺少研究者、臨床醫(yī)生參與的過程，可重復(fù)性難以評價。

1.5 NICE藥品價值評估框架

NICE是最早開展衛(wèi)生技術(shù)評估的機構(gòu)之一[13]，而評估藥品價值是NICE 的重要任務(wù)。NICE 通過將新藥與英國國家衛(wèi)生服務(wù)體系（National Health Service）納入的藥品進行比較，從療效、成本-效果比的角度進行分析，以便確定該新藥是否具有更高的性價比[14]。NICE 的藥品價值評估框架（NICE-Value Assessment Framework，NICE-VAF）主要由2 個藥品價值評估相關(guān)技術(shù)文件構(gòu)成，2 個技術(shù)文件不斷完善，互為補充[15-16]。其對藥品價值的評估從2 個維度展開，一是科學(xué)價值，二是社會價值。科學(xué)價值是通過將臨床證據(jù)（如干預(yù)性研究或觀察性研究、Meta 分析或網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果）和衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)證據(jù)（成本-效果分析結(jié)果）相結(jié)合以進一步確定藥物的臨床價值。而社會價值則需要從醫(yī)學(xué)倫理、公眾意愿以及社會經(jīng)濟背景等因素考慮。NICE通過公開征求意見和公眾調(diào)查，將疾病負(fù)擔(dān)（burden of illness，BoI）和廣泛社會效益（wider social benefit，WSB）納入社會價值的維度中，目的是對藥物的科學(xué)價值賦予社會屬性，并得出最接近真實藥品價值的評估結(jié)果。

NICE-VAF 適用范圍不局限于腫瘤疾病，還包括其他疾病。特別是在對成本-效果進行評估時，NICE 采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，推薦使用歐洲五維健康量表（EuroQol FiveDimensions 3-level，EQ-5D-3L）對QALY 進行估算。QALY是一個統(tǒng)一的健康獲益指標(biāo)，可以極大地促進新藥品與現(xiàn)有藥品在效果維度的比較，解決了不同適應(yīng)證之間難以衡量價值的難題，為醫(yī)療資源的公平公正分配提供了科學(xué)依據(jù)。同時，NICE 還考慮到很多適應(yīng)證的BoI 很嚴(yán)重或者WSB很明顯（特別是用于姑息治療的藥品），這時會對這類藥品的QALY賦予額外權(quán)重，使之調(diào)整至與真實情境更吻合的值，體現(xiàn)了NICE 對社會價值的考量。不過也有研究者認(rèn)為引入了額外的權(quán)重（如針對終末期延長生命藥品引入的額外權(quán)重）會使QALY閾值帶來的健康效益失衡，造成截斷式界限，對公平性造成影響[17]。

1.6 IQWiG藥品價值評估框架

IQWiG 作為非營利的衛(wèi)生技術(shù)評估機構(gòu)，隸屬于德國醫(yī)療保健主要決策機構(gòu)聯(lián)邦聯(lián)合委員會。IQWiG 于2021 年8 月發(fā)布了最新版的一般方法（General Methods，GM）6.1 版，目前只有德文版，相比于2020 年10 月發(fā)布的GM 6.0 版有一些更新[18]。該GM主要介紹了德國藥品價值評估框架，主要包括臨床效益評估和衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評估2 個部分。臨床效益評估包含3 個步驟：首先對附加效益（added benefit）進行定性評估，這里的附加效益是指與其他干預(yù)措施相比具有更高效益（greater benefit）;如果定性評估結(jié)果可靠性符合要求，則繼續(xù)對附加效益進行定量評估;最后將定性和定量評估結(jié)果進行整合。附加效益定性評估是對收集到的證據(jù)（如隨機對照試驗設(shè)計、研究數(shù)量、異質(zhì)性等）進行可靠性分析，分為4 個等級，分別是證據(jù)（proof）、指示（indication）、線索（hint）以及不明確，可靠性依次降低，且至少達(dá)到線索等級才可進行定量評估。定量評估是對結(jié)局事件的附加效益進行量化評估：結(jié)局事件包括死亡事件、嚴(yán)重癥狀及不良反應(yīng)、健康相關(guān)生命質(zhì)量、非嚴(yán)重癥狀及不良反應(yīng);量化程度分為6個水平——重大（major）、可觀（considerable）、微量（minor）和難以量化（non-quantifiable）為IQWiG 對藥品的正面肯定評價，而無附加效益（no-added benefitproven）和效益減少（less benefit）為負(fù)面消極評價。衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評估部分是通過核算效益（如QALY、DALY等）、成本（如直接成本、間接成本、轉(zhuǎn)移支付成本、無形成本等），并構(gòu)建效率邊界框架（該效率邊界框架的橫坐標(biāo)為凈成本，縱坐標(biāo)為健康產(chǎn)出），再通過效率邊界圖判斷所評估的干預(yù)措施的性價比，最終的評估可以服務(wù)于藥品價格談判。

1.7 交互式價格計算工具Drug Abacus

Drug Abacus 是紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心（MemorialSloan Kettering Cancer Center）為解決藥品價值問題所開發(fā)的一個交互式抗腫瘤藥物價格計算工具[19]，通過衡量藥物對患者生命年的延長以及安全性等屬性進行價格估算。同時，除生存獲益外，該工具還包含創(chuàng)新性、研發(fā)成本、罕見病用藥、是否降低公共健康負(fù)擔(dān)以及藥品需求程度和預(yù)后情況等諸多因素的多維度考量，其對每個維度都賦予一定的權(quán)重，最終能夠得到一個建議價格。該工具對生存獲益情況設(shè)定了基準(zhǔn)價格，并根據(jù)其額外延長的生命年進行價格調(diào)整。至于副作用，該工具可以根據(jù)副作用的程度對療效估算的定價進行0～30%的折損，最后可以根據(jù)額外的6 個因素對藥品價格進行適當(dāng)提升，最高可以提升至3 倍。雖然該工具僅提供了考量的維度，計算過程不透明，然而該工具將研發(fā)成本和是否為罕見病治療藥物2 個容易被忽視的因素納入其中，這是一個創(chuàng)新舉措。目前該工具已經(jīng)納入了52 種抗腫瘤藥物，未來可能會有更新的抗腫瘤藥物加入其中，為藥品定價是否合理提供參考。

2 不同抗腫瘤藥物臨床價值評估體系的比較

歐美等發(fā)達(dá)國家抗腫瘤藥評價框架起步較早，評估體系較為成熟。根據(jù)各個組織的研究視角以及目標(biāo)受眾人群的差異，每個評估體系側(cè)重的維度有所區(qū)別，雖然并非從研發(fā)角度指導(dǎo)藥品研發(fā)公司樹立價值取向，但可以為我國研發(fā)指導(dǎo)原則在不同維度的完善提供參考。表1 總結(jié)了國外抗腫瘤藥物臨床價值評估體系的特點，以便清晰直觀地了解不同價值框架的“臨床價值”的異同點。

作為比較權(quán)威的腫瘤組織，ESMO在2019 年年會報告中提出，許多新的抗腫瘤藥對患者的價值增加很少，但價格提高明顯，客觀地反映了當(dāng)今新型抗腫瘤藥物并沒有把臨床價值和定價設(shè)定得恰到好處[20]。不過價值評估體系確實提高了對藥物價值的識別，例如ASCOVF和ESMO-MCBS這2 個評估體系均能夠以量表的形式對抗腫瘤藥物的臨床價值進行評估，具有可重復(fù)性，研究者可以將2 個量表應(yīng)用于實際臨床中，對量表不斷進行實踐和驗證。Jiang 等[21] 將ASCO-VF 和ESMOMCBS用于評估程序性死亡受體1 抑制劑在不同腫瘤治療中的臨床價值，發(fā)現(xiàn)2 種量表的關(guān)聯(lián)度很好（κ=0.412，P<0.05）。不過ASCO-VF 和ESMO-MCBS 設(shè)計的目的有所區(qū)別，ESMO-MCBS設(shè)計的初衷是為了將有限的公共資源和個人資源合理地應(yīng)用到具有經(jīng)濟性和可以負(fù)擔(dān)的癌癥治療中，而ASCO-VF 設(shè)計的目的是協(xié)助醫(yī)生與患者對臨床獲益和經(jīng)濟因素等方面共同進行決策[22]。與此相似的是，NCCN-EB 以簡單易懂的矩陣圖，讓醫(yī)生與患者對藥物的各維度有快速的認(rèn)識，實現(xiàn)了醫(yī)患的共享決策，提高了患者的治療滿意度和參與感。

這些評估體系雖然給藥物價值評估帶來了便捷，但是也存在很多不足之處。例如ESMO-MCBS 從發(fā)布到更新，有研究者對框架的統(tǒng)計方法部分提出疑問，如相對權(quán)益規(guī)則使用的是HR的95%置信區(qū)間下限值，與實際情況不符[23]，也有研究者認(rèn)為很多臨床效果非常顯著的方案反而得到了較低的分?jǐn)?shù)[24];ICER-VAF 雖然將患者、臨床專家、藥品制造商、保險公司等利益相關(guān)者的觀點、經(jīng)驗以及需求納入價值框架的考量范疇，但整體視角是以醫(yī)療保健視角進行的。除此之外，也有研究者建議優(yōu)化ICER-VAF的決策方案，如將多準(zhǔn)則決策分析法（multiple criteria decision analysis，MCDA）和利益攸關(guān)方參與決策法優(yōu)化成定量決策分析和決策會議法，能夠更符合ICER 的方法學(xué)[25]。不過這些評估體系都積極汲取研究者和公眾的建議并不斷完善，未來的價值評估體系會隨著時代發(fā)展不斷迭代，逐步滿足使用者的需求。

3 我國抗腫瘤藥物臨床價值評價的相關(guān)政策和指導(dǎo)原則

雖然我國暫時還未出臺抗腫瘤藥物價值評估體系，但根據(jù)國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（the InternationalCouncil for Harmonisation of Technical Requirements forPharmaceuticals for Human Use，ICH）在2020 年11 月通過的議題文件，我國已經(jīng)深刻意識到以患者需求為核心、臨床價值為導(dǎo)向已經(jīng)成為全世界各個國家正在努力實現(xiàn)的目標(biāo)。為此，CDE于2021 年11 月正式發(fā)布《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，其目的是不斷完善藥品價值問題[5]。該指導(dǎo)原則指出，我國抗腫瘤藥物研發(fā)處于快速發(fā)展階段，大量抗腫瘤藥物的上市使患者在接受治療時有了更多選擇，從而使患者在現(xiàn)階段對藥物的安全性、治療體驗和自身的生存質(zhì)量有了更高的需求。以臨床需求為核心進行的抗腫瘤藥物研發(fā)，不僅是對患者反饋的事后收集，更是從研發(fā)前確定研發(fā)方向到開展臨床試驗的全過程都要關(guān)注患者需求。該指導(dǎo)原則的重心擬從源頭解決患者需求，即在藥品研發(fā)前了解患者需求，加強藥物作用機制的創(chuàng)新，提高精準(zhǔn)化治療水平，關(guān)注治療需求的動態(tài)變化，不斷改善藥物安全性，改善治療體驗和便利性;通過關(guān)注這些需求，設(shè)計高效的臨床試驗;若為機制探索性研究，則首要關(guān)注安全性，以保護受試者的安全為前提。除此之外，探索性臨床試驗?zāi)康氖菫檎窖芯窟M行劑量探索、受試對象探索，以采取富集策略提高精準(zhǔn)治療的效率。而正式研究階段，選擇合適的對照組和充足的樣本量而進行的隨機對照試驗是證明藥品價值的高水平證據(jù)，必要時可進行單臂研究、真實世界研究。而對于療效的確定，使患者獲益更高的臨床終點是必要的。盡管當(dāng)下對腫瘤患者而言延長OS 是主要追求的目標(biāo)，但對于生存期較長的癌癥類型，OS 也許不是反映患者獲益的最佳終點指標(biāo)，此時可以根據(jù)實際生存情況考慮以替代終點作為主要終點指標(biāo)?；颊叩姆答伿亲钪苯臃从郴颊咝枨蟮淖C據(jù)之一，應(yīng)該鼓勵將他們的反饋增添到臨床試驗研究設(shè)計中。雖然有些臨床試驗設(shè)計中包含PRO，但該類證據(jù)尚處于未廣泛應(yīng)用的狀態(tài)。由于PRO能直接反映患者治療體驗和生命質(zhì)量，監(jiān)管機構(gòu)應(yīng)鼓勵研發(fā)公司納入該項終點指標(biāo)。最后，該指導(dǎo)原則建議在開展臨床試驗的過程中，應(yīng)在保證數(shù)據(jù)質(zhì)量的前提下，減少受試者在出行、隨訪、誤工、收入損失等方面的社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，對隨訪時間進行合理規(guī)劃，條件允許且必要時可以采用互聯(lián)網(wǎng)開展遠(yuǎn)程隨訪和監(jiān)測。以上即為該指導(dǎo)原則所包含的內(nèi)容，從各個方面反映了使患者獲益才是藥品研發(fā)的主要目標(biāo)。

《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》從研發(fā)前進行質(zhì)量控制，提高研發(fā)藥品的創(chuàng)新性和臨床價值。同時，為了全方位考量已在臨床應(yīng)用的藥物，國家衛(wèi)生健康委于2019 年4 月出臺了《關(guān)于開展藥品使用監(jiān)測和臨床綜合評價工作的通知》的工作部署，鼓勵對已在臨床應(yīng)用的藥品進行臨床綜合評價，目的是促進“藥品回歸臨床價值”[26]。此后，國家衛(wèi)生健康委于2021 年7 月28 日在《國家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于規(guī)范開展藥品臨床綜合評價工作的通知》中發(fā)布了《藥品臨床綜合評價管理指南（2021 年版試行）》，以對藥品臨床綜合評價進行規(guī)范指導(dǎo)[27]。這個指南從臨床價值的角度對臨床應(yīng)用的藥品的安全性、有效性、經(jīng)濟性、創(chuàng)新性、適宜性與可及性6 大維度進行全方位評價。與此同時，為了深入聚焦我國醫(yī)療機構(gòu)抗腫瘤藥物臨床使用和技術(shù)評價存在的實際問題，同時參考借鑒國際抗腫瘤藥品評估的經(jīng)驗，2021 年12 月國家衛(wèi)生健康委藥政司委托國家藥物和衛(wèi)生技術(shù)綜合評估中心聯(lián)合國家癌癥中心、國家衛(wèi)生健康委藥具管理中心發(fā)布了《抗腫瘤藥品臨床綜合評價技術(shù)指南（2021 年版）》。該技術(shù)指南為抗腫瘤藥物的專版指南，旨在引導(dǎo)和推動對抗腫瘤藥物進行規(guī)范的藥品臨床綜合評價。該指南從評價內(nèi)容與維度、評價設(shè)計、評價方法、基于MCDA的藥品臨床綜合評審流程4 個章節(jié)展開指導(dǎo)，各章節(jié)涉及的內(nèi)容均詳細(xì)地列出了國際公認(rèn)的指南或標(biāo)準(zhǔn)。例如安全性指標(biāo)選擇，列出了不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteriafor Adverse Events，CTCAE）并介紹其分級依據(jù);有效性部分的次要結(jié)局指標(biāo)客觀緩解率則列出了實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)指南（Response Evaluation Criteria in SolidTumors，RECIST）;經(jīng)濟性評估部分則結(jié)合了我國藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南，詳盡地介紹了經(jīng)濟學(xué)相關(guān)概念、研究視角、測量以及評估方法，為循證過程提供了明確的證據(jù)和清晰的評價思路。同時該技術(shù)指南明確了創(chuàng)新性評估的核心指標(biāo)，而國外一些抗腫瘤價值評估體系對于創(chuàng)新性維度的定義并不清晰;對于適宜性評估，則從藥品技術(shù)、藥品使用、藥品體系和藥品監(jiān)管4 個層面的適宜性進行了介紹;對于可及性評估，又從可獲得性和可負(fù)擔(dān)性2 個角度展開介紹。以上6 大維度的特點以表格的形式直觀總結(jié)在指南中，方便學(xué)習(xí)。除了維度的指導(dǎo)，該指南還對評價的設(shè)計以及評價方法的選擇進行了系統(tǒng)介紹，最后介紹了通過MCDA方法對抗腫瘤藥物的綜合價值賦分并排序，從而形成推薦意見的方法。根據(jù)證據(jù)強度形成的推薦意見一般分為A、B、C、D 4 類，證據(jù)強度逐漸降低。不過目前該技術(shù)指南處于征求意見階段，未來可能會隨著證據(jù)的更新不斷完善補充，從而貫徹到以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物研發(fā)和臨床應(yīng)用的全過程。

4 討論

藥品研發(fā)是醫(yī)療水平進步的根本。美國FDA和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency）2007-2017年期間批準(zhǔn)的新藥中，只有31%的新藥被認(rèn)為具有較高的治療價值[20]。從這個數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，各大藥品研發(fā)公司在藥品研發(fā)階段對藥品臨床價值的認(rèn)識還不成熟。雖然將臨床價值貫穿到研發(fā)與臨床應(yīng)用的全過程仍任重而道遠(yuǎn)，但我國正在向這個方向快速邁進。我國出臺的《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》和《抗腫瘤藥品臨床綜合評價技術(shù)指南（2021 年版）》對指導(dǎo)研發(fā)抗腫瘤藥物和評估其臨床價值意義深遠(yuǎn)，但這些指南還處于發(fā)布初期，通過與國外藥品價值評估框架的綜合比較，仍有很多值得關(guān)注的內(nèi)容需要不斷完善，例如開發(fā)價值評估量表供申請人、臨床醫(yī)生使用;對于患者，可以采用離散選擇試驗等方法估算患者對于申請藥品和標(biāo)準(zhǔn)治療藥品的偏好，以測算患者更偏向于哪幾個維度，并將結(jié)果反饋給申請人。同時，選擇研發(fā)藥品的對照治療方案也很重要，如選擇臨床推薦的最佳標(biāo)準(zhǔn)治療方案或臨床已知療效最好的治療方案進行比較，可以激勵醫(yī)藥公司對產(chǎn)品的靶點、機制、療效及安全性等諸多方面進行創(chuàng)新研發(fā)，其臨床參考意義遠(yuǎn)超過將安慰劑作為對照方案得出的結(jié)果。除此之外，研發(fā)前根據(jù)研發(fā)成本估算藥品定價很重要，創(chuàng)新需要成本作為支撐，但同時也要兼顧患者的經(jīng)濟承受能力。可以參考Drug Abacus 計算工具開發(fā)一個適合我國背景的多維度定價工具。此外，ESMO-MCBS 記分卡和NCCN-EB 這種證據(jù)等級檢索工具值得我國學(xué)習(xí)，可將已評估的不同治療方案結(jié)果整理到網(wǎng)站中并開放訪問，讓申請人和臨床醫(yī)生對已有藥品的價值以及各維度的評分有快速的認(rèn)識。最后，對于有潛力進入醫(yī)保目錄的藥品，可以借鑒ICER-VAF 和NICE-VF 的評估模式，對其長期性價比、短期可負(fù)擔(dān)性進行評估，對一些具有實際意義的維度設(shè)定附加價值[14，28]，以調(diào)整至最適合我國國情的權(quán)重，并聯(lián)合定價工具，全面地對藥品效果、安全性、生命質(zhì)量、研發(fā)成本進行評價。相信在抗腫瘤藥品價值評估體系的幫助下，未來研發(fā)的、已應(yīng)用于臨床的抗腫瘤藥物都會有一個更為合理的定位，真正從藥品研發(fā)、臨床應(yīng)用以及藥品可及性和公平性等角度解決患者未被滿足的需求。