招彥彤，張紫菱，黎曉靜，李海珊，張智，劉常青，何燕*

（1.廣東工業(yè)大學(xué)生物醫(yī)藥學(xué)院，廣東 廣州 510006；2.廣州澤力醫(yī)藥科技有限公司，廣東 廣州 510663）

百合地黃湯用藥歷史悠久，始見于漢代張仲景的《金匱要略?百合狐惑陰陽毒病證治第三》[1]，也是國家公布的經(jīng)典名方之一。該方由百合、生地黃組成，其劑型為湯劑，具有養(yǎng)陰清熱、補益心肺等功效。現(xiàn)代臨床研究表明，百合地黃湯廣泛應(yīng)用于神經(jīng)病學(xué)與精神病學(xué)、中醫(yī)內(nèi)科學(xué)等研究領(lǐng)域，常用于抑郁癥、失眠、婦女更年期綜合征等臨床治療[2-3]。本文就百合地黃湯的現(xiàn)代研究進展作一綜述，為相關(guān)研究提供參考與借鑒。

1 歷史沿用

1.1 古籍記載

通過中華醫(yī)典、中醫(yī)典海、國醫(yī)典藏（中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所v 1.0）的查閱和梳理，發(fā)現(xiàn)有效記載百合地黃湯的古籍有115 本（篩選標(biāo)準(zhǔn)為成書年代為民國時期之前的書籍）。其中，漢代1本，唐代1本，宋代8本，元代5本，明代31本，清代69本。該方首載于漢代，在一些古籍中百合地黃湯的劑量和煎服法有一定的變化。周菲等[4]對百合和地黃進行基原和產(chǎn)地考證，發(fā)現(xiàn)百合的基原為百合科植物百合Lilium brownievar.viridulum，地黃的基原為玄參科植物地黃Rehmannia glutinosa。百合和地黃的產(chǎn)地隨歷史變遷均發(fā)生了遷移，百合的道地產(chǎn)區(qū)為湖南黔陽、邵陽等地，地黃的道地產(chǎn)區(qū)仍為河南沁陽、武陟、溫縣、孟縣等地。

1.2 處方組成與用法

百合地黃湯處方為“百合七枚（劈）生地黃汁一升”，《金匱要略》記載“右以水洗百合，漬一宿，當(dāng)白沫出，出其水，更以泉水二升，煎取一升，去滓，內(nèi)地黃汁，煎取一升五合，分溫再服”。之后，唐代孫思邈在《備急千金要方》中將生地黃汁升至兩升。隨著宋代度量衡制度的改變，百合地黃湯在劑量方面出現(xiàn)了較大變化[5]，炮制和服用量也略有變化，其中百合炮制方法首次出現(xiàn)“劈”，且《傷寒總病論》中記載的計量與用法有明顯區(qū)別。百合地黃湯中關(guān)于地黃的說法多為“生地黃汁”（57 本記載），部分為“生地黃”（10 本記載）。有關(guān)用量各方記載不同，百合為“七枚”（61 本記載）或者“十枚”（3 本記載），“生地黃汁”用量多為一升，唐代出現(xiàn)了二升，宋代出現(xiàn)了半升，“盞、合、鐘、杯、斤”等計量單位也偶爾有出現(xiàn)。其中，元代李仲南提出的“乙升”即為一升，一升即五合。生地黃用量多為二兩或者八兩。古籍中制備方法基本一致，百合多先采用浸漬法預(yù)處理，單獨水煮，再與地黃汁或地黃合煎為一升五合，濃縮分服。明代李中梓提出加入地黃汁后一沸，并且分二服。

百合地黃湯的記載中大多使用百合七枚及生地黃汁一升，用法多為先煮百合，再與生地黃汁合煎為一升五合，濃縮分服，現(xiàn)代大多沿用此處方及用法。根據(jù)古今劑量換算，“一升”為200 mL，百合地黃湯的現(xiàn)代處方為：百合七枚，生地黃汁200 mL[6]；現(xiàn)代用法為：以水浸洗百合一宿，去其水，再以泉水400 mL，煮取200 mL，取生地黃汁200 mL，煎取300 mL，分溫再服。

1.3 功能主治

根據(jù)最早的記載，百合地黃湯用于“百合病，不經(jīng)吐、下、發(fā)汗，病形如初者”“中病，勿更取，大便當(dāng)如漆”。百合病首見于《金匱要略》：“百合病者，百脈一宗，悉致其病也。意欲食復(fù)不能食，常默默，欲臥不能臥，欲行不能行，飲食或有美時，或有不用聞食臭時，如寒無寒，如熱無熱，口苦，小便赤。諸藥不能治，得藥則劇吐利，如有神靈者，身形如和，其脈微數(shù)”[1]。根據(jù)古籍記載，很多學(xué)者認(rèn)為“百脈一宗，悉致其病”，百合病的發(fā)病機制大多為情志失調(diào)，氣機不暢，進而氣血不和，導(dǎo)致心血供應(yīng)不足、心不舍神、肺氣郁結(jié)、肝部宣發(fā)功能受損、肝氣不舒、肝血不足筋膜失養(yǎng)、筋力不足行動不適[7]。

現(xiàn)階段對百合病的病機通行的看法為“心血肺陰兩虛，陰虛內(nèi)熱”，對百合地黃湯的方解也為“滋陰涼血”[3]。君藥百合養(yǎng)陰潤肺、清心安神，生地黃為佐，清熱涼血、養(yǎng)陰生津，二者配伍，養(yǎng)陰清熱、補益心肺，是治療百合病的經(jīng)典方劑。明清記載的書籍、文獻多為關(guān)于百合地黃湯的注意事項和方解，重在闡述百合地黃湯的病因、病機。古籍記載的百合地黃湯主治病癥多為百合病，清代王夢祖另外有提到“血熱”之證。

現(xiàn)今，百合地黃湯大多用于治療抑郁癥、焦慮癥、更年期綜合征、癔病、植物神經(jīng)功能紊亂、肺結(jié)核等陰虛內(nèi)熱者，與古代主治病癥（百合病）相比，現(xiàn)代的臨床運用范圍更為廣泛，如更年期綜合征、肺結(jié)核等。

2 化學(xué)成分

根據(jù)文獻以及TCMSP 數(shù)據(jù)庫[8-11]（https：//old.tc‐msp-e.com/index.php），整理得百合地黃湯的已有成分共191 種（見表1），其中：百合含有97 種活性成分，主要為甾體皂苷和多糖類；地黃含有86 種活性成分，主要活性成分為梓醇、毛蕊花糖苷、異毛蕊花糖苷、多糖等；百合和地黃均含有的成分有8 種，如香草酸、咖啡酸、阿魏酸、十八烷酸等。

表1 百合地黃湯的化學(xué)成分Table1 Chemical components of Baihe Dihuang decoction

物質(zhì)基準(zhǔn)（中藥藥用物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)）對于衡量制劑與中醫(yī)臨床所使用的藥用物質(zhì)是否一致具有重要意義。周菲等[12]對百合地黃湯的物質(zhì)基準(zhǔn)制備及過程質(zhì)量控制進行了研究，按古籍方法制備15 批物質(zhì)基準(zhǔn)，建立了同時適合于飲片、中間體及物質(zhì)基準(zhǔn)的指紋圖譜檢測方法，以梓醇和毛蕊花糖苷為指標(biāo)成分，將物質(zhì)基準(zhǔn)的質(zhì)量控制與活性關(guān)聯(lián)。物質(zhì)基準(zhǔn)中百合皂苷及總多糖等活性成分質(zhì)量控制有待進一步完善。

3 藥理作用

3.1 抗抑郁作用

百合地黃湯治療抑郁癥具有“多向藥理學(xué)”效應(yīng)和“疊加”效應(yīng)。有文獻報道基于中藥藥理學(xué)平臺整合發(fā)現(xiàn)百合地黃湯治療抑郁癥可能與嘌呤代謝、氨基酸代謝障礙、神經(jīng)營養(yǎng)因子、雌激素信號通路等相關(guān)生物過程和代謝通路相關(guān)[13-14]。

現(xiàn)代對抑郁癥病因的研究有單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、體內(nèi)炎癥反應(yīng)、神經(jīng)營養(yǎng)因子等多種假說，其中大都對單胺神經(jīng)遞質(zhì)假說較認(rèn)同。多個研究表明，百合地黃湯可以抑制單胺氧化酶活性，從而減少單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（DA、5-HT、NE）的分解，升高中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量，達到抗抑郁的效果[15-17]。周湘樂等[18]用ELISA 法檢測大鼠血清IL-1β的水平變化，免疫組織化學(xué)法檢測大鼠海馬5-HT的表達，結(jié)果表明百合地黃湯可以有效抑制IL-1β含量升高，提高5-HT 含量。王海蘭等[19]研究結(jié)果表明百合地黃湯可提高DA 的含量、降低IL-10的含量，具有抗抑郁作用。趙慧敏等[20]通過對抑郁癥模型大鼠的觀察發(fā)現(xiàn)，服用百合地黃湯合酸棗仁湯可有效改善抑郁行為學(xué)表現(xiàn)，并且可能通過調(diào)控炎癥因子（IL-1、IL-6、TNF-α）和海馬BDNF（腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子）水平而達到抗抑郁作用。對于焦慮性抑郁癥，百合地黃湯能明顯改善焦慮和抑郁樣行為，并且其作用機制可能通過緩解神經(jīng)元突觸損傷、恢復(fù)樹突棘復(fù)雜性及突觸數(shù)量、上調(diào)突觸結(jié)構(gòu)與功能蛋白的表達有關(guān)[21]。

3.2 治療失眠作用

百合地黃湯在治療失眠癥方面具有良好的效果。鄭竹宏等[22]采用百合地黃湯（生藥28 g/kg 和生藥7 g/kg）給予失眠模型大鼠7 d，采用曠場實驗測定行為學(xué)評分、翻正反射實驗發(fā)現(xiàn)，百合地黃湯能夠縮短睡眠潛伏期并延長睡眠持續(xù)時間，且5-HT含量明顯升高，DA含量顯著降低，表明百合地黃湯治療失眠的作用機制可能是對DA 和5-HT 的調(diào)節(jié)。另外，該課題組首次提出百合地黃湯治療失眠的最佳有效部位為二氯甲烷部位，對果蠅腦部單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量具有一定的調(diào)節(jié)作用[23]。此外，李夢華[24]研究表明百合地黃湯合酸棗仁湯可以降低NE 含量、升高5-HT 含量，緩解失眠癥狀。

3.3 干預(yù)心理亞健康

現(xiàn)代網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，百合地黃湯活性成分中涉及神經(jīng)和免疫系統(tǒng)的靶點21 個，作用靶點主要參與調(diào)控G-蛋白偶聯(lián)受體活性和單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的表達活性，從而影響γ-氨基丁酸（GABA）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、cAMP 代謝調(diào)控以及單胺轉(zhuǎn)運相關(guān)過程，進而干預(yù)心理亞健康癥狀[25]。Tian等[26]結(jié)合代謝組學(xué)的實驗結(jié)果和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的預(yù)測結(jié)果，構(gòu)建代謝生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)，進一步研究表明百合地黃湯主要通過調(diào)節(jié)丙酮酸和苯丙氦酸代謝改善心理亞健康癥狀，通過乙二醛酶Ⅰ（GLOⅠ）、單胺氧化酶A（MAOA）、單胺氧化酶B（MAOB）等與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)密切相關(guān)的功能靶點起作用。

3.4 抗腫瘤作用

有研究發(fā)現(xiàn)，百合地黃湯具有體外抗肺癌和肝癌的作用。Jin 等[27]采用流式細(xì)胞術(shù)進行ICR 小鼠的細(xì)胞周期和免疫組化分析增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）蛋白，結(jié)果表明百合地黃湯能顯著降低腫瘤組織的重量并減少PCNA 的表達，具有一定的抑制腫瘤生長且可避免化療的副作用。葉開升等[28]亦證明加味百合地黃湯（百合、地黃、黃芪）可明顯降低PCNA 蛋白的表達，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。黃建波等[29]發(fā)現(xiàn)加味百合地黃湯（百合、生地黃、生黃芪）對Lewis 肺癌小鼠的抑瘤率為34.52%和抗轉(zhuǎn)移率為32.14%，具有抑制腫瘤生長和抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，作用機制可能與下調(diào)PCNA蛋白和CyclinD1的表達有關(guān)。

3.5 其他

胡霖霖等[30]根據(jù)小鼠服用百合地黃湯的實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，百合地黃湯通過下調(diào)海馬GR 表達，提高MR 表達，可緩解創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）大鼠焦慮癥狀。方歡樂等[31]通過小鼠的高架十字迷宮實驗、開場實驗，發(fā)現(xiàn)百合地黃湯可以提高GABA 含量及降低谷氨酸（Glu）含量，從而達到改善焦慮癥狀的效果。加味百合地黃湯（百合、生地黃、白芍、雞血藤、砂仁、炙甘草）可降低外周血中IFN-γ表達水平，減少免疫炎癥反應(yīng)[32]。百合地黃湯不僅能降低血清剝奪引起的細(xì)胞死亡和神經(jīng)興奮性，還能調(diào)節(jié)能量代謝，從而改善慢性疲勞綜合征（CFS）的低代謝狀態(tài)和神經(jīng)過度活動[33]。研究表明，百合地黃湯聯(lián)用雌激素，T 淋巴細(xì)胞CD 亞群以及IL-2 水平調(diào)節(jié)機體免疫功能明顯改善，更年期綜合征婦女的生殖內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)功能明顯改善[34]。

4 現(xiàn)代臨床應(yīng)用

4.1 抑郁癥

百合地黃湯為心肺陰虛內(nèi)熱之百合病的經(jīng)典驗方，而《金匱要略》中百合病的行為表現(xiàn)（如：精神、睡眠）與現(xiàn)代的抑郁癥臨床表現(xiàn)基本相似。其中，百合地黃湯對陰虛型抑郁有明顯的治療效果，可有效改善大便干、盜汗、悲傷易哭、失眠等癥狀[35]。

抑郁癥常伴隨著其他癥狀一起出現(xiàn)，百合地黃湯在此方面具有一定的治療優(yōu)勢。臨床常用百合地黃湯及其加減方，或聯(lián)合其他中藥或化學(xué)藥，治療腦卒中[36-38]或者腦梗死后抑郁[39]、老年抑郁癥[40-41]。加味百合地黃湯聯(lián)合其他西藥可顯著緩解陰虛內(nèi)熱型初發(fā)2 型糖尿病伴更年期輕度情緒障礙癥狀，明顯改善血糖、胰島β 細(xì)胞功能等，減輕抑郁、焦慮程度，且無明顯不良反應(yīng)，在臨床治療上值得推廣[42]。針對老年抑郁癥，百合地黃湯可通過加味和中西藥聯(lián)用的辦法聯(lián)合治療[41]。杜懷棠教授運用百合地黃湯合炙甘草湯加味治療老年抑郁癥，百合地黃湯心肺同治，炙甘草湯陰陽氣血并補[43]?？梢?，通過發(fā)揮中醫(yī)藥特色，可達到治療目的。

百合地黃湯及其加減方，還可用于治療干燥綜合征焦慮抑郁狀態(tài)[44]、閾下抑郁[35]和更年期抑郁[45-48]等多種抑郁癥。

4.2 失眠

失眠又稱“不寐”，由多種原因造成。通過加減百合地黃湯，或合用，或針刺聯(lián)合治療，可改善陰虛火旺型失眠患者、老年慢性失眠癥、2 型糖尿病伴睡眠障礙、經(jīng)前失眠、焦慮性失眠和頑固性失眠，在臨床癥狀、失眠時間、睡眠質(zhì)量和不良反應(yīng)率改善上有明顯的效果[49-53]。

長期失眠會誘發(fā)高血壓、糖尿病、肥胖、心臟病，增加腦卒中的發(fā)病風(fēng)險。百合地黃湯和右佐匹克隆進行2 周治療對比后，2 種藥物對失眠均有緩解作用，但日間活動評分百合地黃湯組好于西藥組[49]。百合地黃湯聯(lián)合鹽酸曲唑酮在陰虛型抑郁障礙相關(guān)性失眠臨床治療中總有效率為97.2%，改善臨床癥狀和抑郁、失眠等方面具有較好的效果，且副反應(yīng)量表顯著低于鹽酸曲唑酮對照組[54]。加味百合地黃湯聯(lián)合耳針能明顯改善對于2 型糖尿病伴睡眠障礙患者睡眠質(zhì)量，并緩解負(fù)性情緒，可見中藥聯(lián)合耳針治療2 型糖尿病伴睡眠障礙療效值得肯定，值得推廣[42，55-56]。

4.3 更年期綜合征[51]

婦女更年期綜合征是一個多癥狀的證候群，臨床表現(xiàn)除有一系列的生理變化外，尚有不同程度的心理障礙。至今為止，多起婦女更年期綜合征病例使用百合地黃湯加味或聯(lián)合，都取得較好的治療效果[57-60]。有學(xué)者通過對148 例患者進行觀察，發(fā)現(xiàn)黃連阿膠湯合百合地黃湯加減通過調(diào)節(jié)5-HT、NE 等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)和血管舒縮因子，可減輕抑郁、焦慮程度，改善睡眠情況，從而有效減輕絕經(jīng)綜合征[61]。柴胡加龍骨牡蠣湯合百合地黃湯可改善下丘腦-垂體-性腺軸功能，糾正內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂，治療更年期抑郁癥效果顯著[45]。

4.4 其他

隨著生活節(jié)奏的不斷加快、壓力逐漸增加，神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等亞健康越來越普遍。在治療陰虛型心理亞健康時，與谷維素片相比，百合地黃湯表現(xiàn)出良好的效果，可抑制其發(fā)展為其他精神心理疾病，且無明顯的副作用[62]。加減百合地黃湯（五味子、太子參、麥冬、甘草、大棗）可明顯改善神經(jīng)衰弱患者的睡眠時間、入睡時間，且無明顯不良反應(yīng)[63]。

5 小結(jié)

百合地黃湯至今已有近兩千年的歷史。在使用該方時，需要充分考慮藥材來源、用量單位、制備方法、設(shè)備原理等質(zhì)量相關(guān)因素。同時，在中醫(yī)基礎(chǔ)理論基礎(chǔ)上，針對抑郁癥、心理亞健康、焦慮等現(xiàn)代疾病剖析組方原理和作用機制，從基礎(chǔ)理論出發(fā)，擴大其傳統(tǒng)功效的臨床適用范圍。

百合地黃湯中化學(xué)成分眾多，有效活性成分不少，其物質(zhì)基準(zhǔn)有待深入研究并進行統(tǒng)一規(guī)范。此外，百合地黃湯在臨床中已應(yīng)用于治療多種疾病，但相關(guān)的作用機制尚未明確，藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究也有待進一步深化。隨著分子生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的發(fā)展與應(yīng)用，可在遵循原方的基礎(chǔ)上，運用現(xiàn)代科學(xué)設(shè)計方案明確方藥的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)基礎(chǔ)，以深入剖析藥效作用機制。

經(jīng)典名方的開發(fā)比中藥新藥開發(fā)更具有途徑簡便的優(yōu)勢。在傳統(tǒng)湯劑的基礎(chǔ)上，開發(fā)口服液、片劑、膠囊、顆粒劑等劑型，方便服用和攜帶，豐富給藥形式、品種及應(yīng)用范圍；也可利用包合技術(shù)、固體分散技術(shù)等新技術(shù)，通過制劑改進，既可保持原方組成而體現(xiàn)中醫(yī)辨證用藥的理論基礎(chǔ)，又可優(yōu)化制劑質(zhì)量、提高臨床療效，從而提高中藥經(jīng)典名方的制藥技術(shù)水平。

總之，百合地黃湯用藥歷史悠久，對抑郁癥、失眠、心理亞健康等多種疾病具有很好的藥用價值和臨床優(yōu)勢。結(jié)合大數(shù)據(jù)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子生物學(xué)和制劑新技術(shù)等現(xiàn)代醫(yī)藥手段，對百合地黃湯藥效作用機制、物質(zhì)基礎(chǔ)、劑型等進行深入剖析和創(chuàng)新，對人民身心健康服務(wù)具有重要的意義，具有很好的開發(fā)價值和應(yīng)用前景。