張偉,湯云,周志慶,章勝祥,王楚楚,竇云友,尹克萬

再喂養(yǎng)綜合征是由于營養(yǎng)不良或長期饑餓的患者進(jìn)行不恰當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)支持后，引起的一種合成代謝反應(yīng)綜合征[1-2]。美國腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會(Association Society Parenteral Enteral Nutrition, ASPEN)的專家共識將其定義為較長期營養(yǎng)不良個體開始營養(yǎng)支持后數(shù)小時至數(shù)天發(fā)生血磷、鉀和/或鎂任何組合的水平降低，或硫胺素缺乏的表現(xiàn)[3]。研究表明，重癥患者營養(yǎng)支持期間，再喂養(yǎng)綜合征的發(fā)生率高達(dá)36.8%～59.0%[4-5]。由于再喂養(yǎng)綜合征可能引發(fā)以低磷血癥為主的一系列電解質(zhì)和液體的變化，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床癥狀，如水鈉潴留、心力衰竭、肺水腫等[6]。由于這些不是再喂養(yǎng)綜合征的特異性癥狀，如果患者并存其他疾病，如急性腎衰竭、消化系統(tǒng)腫瘤等，可能會掩蓋再喂養(yǎng)綜合征，容易導(dǎo)致醫(yī)護(hù)人員忽略再喂養(yǎng)綜合征對患者的影響。因此，確定重癥患者再喂養(yǎng)綜合征的危險因素，盡早篩查高危人群并進(jìn)行有效的營養(yǎng)干預(yù)非常重要。然而，目前重癥患者再喂養(yǎng)綜合征的危險因素的研究結(jié)論不盡相同，本研究旨在對重癥患者再喂養(yǎng)綜合征的危險因素進(jìn)行Meta分析，以期為醫(yī)護(hù)人員預(yù)防重癥患者再喂養(yǎng)綜合征提供參考。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：有關(guān)重癥患者再喂養(yǎng)綜合征危險因素的原始研究；研究對象為急危重癥患者，年齡≥18歲，性別及種族不限；語言為中文或英文。②排除標(biāo)準(zhǔn)：有摘要而無全文，無法進(jìn)行數(shù)據(jù)提??；無法進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換；結(jié)局指標(biāo)不符合。

1.2文獻(xiàn)檢索 以“危重患者，重癥患者；腸內(nèi)營養(yǎng)，腸外營養(yǎng)，營養(yǎng)支持；再喂養(yǎng)綜合征；影響因素，危險因素”為主題詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中華醫(yī)學(xué)期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)中關(guān)于重癥患者再喂養(yǎng)綜合征危險因素的中文文獻(xiàn)。以“critical ill patients；enteral nutrition,enteral fee-ding,parenteral nutrition,nutrition,nutrition support；refeeding syndrome,refeeding hypophosphatemia,hypophosphatemia；factors,risk factors,influence factors”為主題詞在PubMed、Embase、Cochrane Library、Elsevier中檢索英文文獻(xiàn)，對納入文獻(xiàn)追溯其參考文獻(xiàn)。檢索時間為建庫至2021年12月。具體檢索策略根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫檢索特點(diǎn)，經(jīng)多次預(yù)檢索后確定。

1.3結(jié)局指標(biāo) 根據(jù)英國國家優(yōu)化衛(wèi)生與保健研究所(National Institute for Health and Care Excellence, NICE)指南[7]提出的危險因素，并結(jié)合相關(guān)研究指標(biāo)，歸納重癥患者再喂養(yǎng)綜合征的危險因素，包括年齡、APACHE Ⅱ評分、初始營養(yǎng)狀況、體重指數(shù)(Body Mass Index, BMI)、白蛋白水平、前白蛋白水平、基線血鎂水平、基線血鉀水平、基線血磷水平。

1.4文獻(xiàn)篩選 首先采用EndNote軟件對獲取的文獻(xiàn)進(jìn)行去重，由2名評價者獨(dú)立閱讀剩余的文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，對初篩文獻(xiàn)閱讀全文復(fù)篩，按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。對存在爭議的文獻(xiàn)由第三方?jīng)Q定是否納入。

1.5文獻(xiàn)質(zhì)量評價 由2名評價者采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(The Newcastle-Ottawa Scale，NOS)[8]獨(dú)立評價文獻(xiàn)質(zhì)量，若2人評價意見不一致，與第三方進(jìn)行討論協(xié)商，最終決定文獻(xiàn)質(zhì)量。NOS包括研究人群的選擇、組間可比性以及暴露或結(jié)果評價3個方面，共8個條目，滿分為9分，評分7分及以上表明文獻(xiàn)質(zhì)量較高。

1.6資料提取 由2名評價者獨(dú)立對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，資料提取的具體內(nèi)容包括作者、發(fā)表年份、研究類型、研究對象的人口學(xué)資料(性別、年齡、體質(zhì)量等)、總樣本量、病例組及對照組例數(shù)、再喂養(yǎng)綜合征發(fā)生率以及再喂養(yǎng)綜合征的危險因素。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.3軟件對提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。二分類變量以比值比(OR)為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)性變量以加權(quán)均數(shù)差(WMD)為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量，區(qū)間估計(jì)用95%可信區(qū)間(95%CI)表示。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若異質(zhì)性較小(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若各研究間異質(zhì)性較大(P<0.1，I2>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。通過改變數(shù)據(jù)分析模型進(jìn)行敏感性分析，以檢驗(yàn)Meta結(jié)果的穩(wěn)定性。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)的基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量 初步檢索文獻(xiàn)共882篇(英文610篇，中文272篇)。去重后獲得文獻(xiàn)704篇。初次篩選排除無關(guān)研究后納入172篇，再次閱讀全文復(fù)篩剩余43篇，排除非成年重癥患者研究、綜述、系統(tǒng)評價、Meta分析、非隊(duì)列研究或病例對照研究以及無法轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)的研究30篇，最終納入文獻(xiàn)13篇[9-21]，其中英文文獻(xiàn)8篇[9-11,14-15,18-19,21]，中文文獻(xiàn)5篇[12-13,16-17,20]。病例對照研究11篇[9-14,16-20]，隊(duì)列研究2篇[15,21]，共2 519例患者，其中病例組793例，對照組1 726例，納入文獻(xiàn)基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1年齡 11項(xiàng)研究[9,11-20]報道了年齡對重癥患者再喂養(yǎng)綜合征的影響，其中8項(xiàng)研究[9,11,15-20]的年齡數(shù)據(jù)類型一致，Meta分析結(jié)果顯示各研究之間存在異質(zhì)性(I2=91%，P<0.01)，進(jìn)行敏感性分析，刪除引起異質(zhì)性的研究3篇[11,17-18]后異質(zhì)性較低(I2=45%，P=0.12)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=4.69，95%CI(3.48，5.89)，P<0.01]，見圖1。

圖1 年齡與重癥患者再喂養(yǎng)綜合征關(guān)系的森林圖

2.2.2APACHE Ⅱ評分 8項(xiàng)研究[9,11-12,15-19]報道了APACHE Ⅱ評分對重癥患者再喂養(yǎng)綜合征的影響，其中7項(xiàng)研究[9,11,15-19]的APACHE Ⅱ評分?jǐn)?shù)據(jù)類型一致，Meta分析結(jié)果顯示各研究之間存在異質(zhì)性(I2=83%，P<0.01)，進(jìn)行敏感性分析，刪除引起異質(zhì)性的研究2篇[11，16]后異質(zhì)性較小(I2=50%，P=0.09)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=2.50，95%CI(2.21，2.80)，P<0.01]，見圖2。

圖2 APACHE Ⅱ 評分與重癥患者再喂養(yǎng)綜合征關(guān)系的森林圖

2.2.3營養(yǎng)指標(biāo)

2.2.3.1初始營養(yǎng)狀況 7項(xiàng)研究[9,11-12,14-17]報道了初始營養(yǎng)狀況對重癥患者再喂養(yǎng)綜合征的影響，其中4項(xiàng)研究[11-12,14-15]的營養(yǎng)狀況數(shù)據(jù)類型一致，Meta分析結(jié)果顯示各研究之間存在異質(zhì)性(I2=88%，P<0.01)，進(jìn)行敏感性分析，刪除引起異質(zhì)性的研究2篇[12,14]后無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.81)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.29，95%CI(0.75，2.22)，P=0.36]，見圖3。

圖3 初始營養(yǎng)狀況與重癥患者再喂養(yǎng)綜合征關(guān)系的森林圖

2.2.3.2BMI 6項(xiàng)研究[10,12,14-15,20-21]報道了BMI對重癥患者再喂養(yǎng)綜合征的影響，其中3項(xiàng)研究[10,15,20]的BMI數(shù)據(jù)類型一致，Meta分析結(jié)果顯示各研究之間不存在異質(zhì)性(I2=0%，P=0.41)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.94，95%CI(-1.42，-0.45)，P<0.01]，見圖4。

圖4 BMI與重癥患者再喂養(yǎng)綜合征關(guān)系的森林圖

2.2.3.3白蛋白水平 5項(xiàng)研究[12-17]報道了白蛋白水平對重癥患者再喂養(yǎng)綜合征的影響，其中3項(xiàng)研究[12-14]的白蛋白數(shù)據(jù)類型一致，Meta分析結(jié)果顯示各研究之間存在異質(zhì)性(I2=78%，P<0.01)，進(jìn)行敏感性分析，刪除引起異質(zhì)性的研究1篇[14]后無異質(zhì)(I2=0%，P=0.95)，采用隨固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。 結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.61，95%CI(3.04，6.98)，P<0.01]，見圖5。

圖5 白蛋白水平與重癥患者再喂養(yǎng)綜合征關(guān)系的森林圖

2.2.3.4前白蛋白水平 5項(xiàng)研究[10,12-13,16,19]報道了前白蛋白水平對重癥患者再喂養(yǎng)綜合征的影響，其中3項(xiàng)研究[10,16,19]的前白蛋白數(shù)據(jù)類型一致，Meta分析結(jié)果顯示各研究之間存在異質(zhì)性(I2=88%，P<0.01)，進(jìn)行敏感性分析后仍具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-53.46，95%CI(-89.47，-17.46)，P<0.01]，見圖6。

圖6 前白蛋白水平與重癥患者再喂養(yǎng)綜合征關(guān)系的森林圖

2.2.4基線電解質(zhì)水平

2.2.4.1基線血鎂水平 9項(xiàng)研究[9-10,14-19,21]報道了基線血鎂水平對重癥患者再喂養(yǎng)綜合征的影響，其中6項(xiàng)研究[9-10,15-17,19]血鎂數(shù)據(jù)類型一致，Meta分析結(jié)果顯示各研究之間存在異質(zhì)性(I2=98%，P<0.01)，進(jìn)行敏感性分析，刪除引起異質(zhì)性的研究2篇[10，17]后不存在異質(zhì)性(I2=0%，P=0.55)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.05，95%CI(-0.06，-0.04)，P<0.01]，見圖7。

圖7 基線血鎂水平與重癥患者再喂養(yǎng)綜合征關(guān)系的森林圖

2.2.4.2基線血鉀水平 7項(xiàng)研究[9-10,15-18,21]報道了基線血鉀水平對重癥患者再喂養(yǎng)綜合征的影響，其中5項(xiàng)研究[9-10,15-17]的血鉀數(shù)據(jù)類型一致，Meta分析結(jié)果顯示各研究之間存在異質(zhì)性(I2=98%，P<0.01)，進(jìn)行敏感性分析，刪除引起異質(zhì)性的研究1篇[10]后異質(zhì)性較小(I2=46%，P=0.13)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.18，95%CI(0.14，0.22)，P<0.01]，見圖8。

圖8 基線血鉀水平與重癥患者再喂養(yǎng)綜合征關(guān)系的森林圖

2.2.4.3基線血磷水平 7項(xiàng)研究[9,15-17,19-21]報道了基線血磷水平對重癥患者再喂養(yǎng)綜合征的影響，其中5項(xiàng)研究[9,15-17,19]的血磷數(shù)據(jù)類型一致，Meta分析結(jié)果顯示各研究之間存在異質(zhì)性(I2=74%，P<0.01)，進(jìn)行敏感性分析，刪除引起異質(zhì)性的研究1篇[19]后不存在異質(zhì)性(I2=0%，P=0.53)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.07，95%CI(-0.09，-0.06)，P<0.01]，見圖9。

圖9 基線血磷水平與重癥患者再喂養(yǎng)綜合征關(guān)系的森林圖

2.2.5其他 本研究納入的文獻(xiàn)中，有對體質(zhì)量減輕[14,21]、血紅蛋白水平[10]、喂養(yǎng)途徑[12]、喂養(yǎng)速度[12]、熱量攝入情況[12,18,20]、蛋白攝入情況[11-12]等因素與重癥患者再喂養(yǎng)綜合征的關(guān)系進(jìn)行了研究，但因文獻(xiàn)數(shù)量較少或數(shù)據(jù)無法轉(zhuǎn)換，故未對以上指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。

2.3發(fā)表偏倚評估及敏感性分析 在進(jìn)行Meta分析時，發(fā)現(xiàn)各指標(biāo)的漏斗圖基本對稱，表明各研究發(fā)表偏倚較小。通過固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型相互轉(zhuǎn)換對合并效應(yīng)量進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)兩者合并效應(yīng)值差異較小，表明Meta分析的結(jié)果較穩(wěn)定，見表2。

表2 敏感性分析結(jié)果

3 討論

再喂養(yǎng)綜合征是患者在營養(yǎng)支持期間發(fā)生的以低磷血癥為特征的電解質(zhì)代謝紊亂，進(jìn)一步可發(fā)展為呼吸困難、心律失常及意識障礙等一系列嚴(yán)重的臨床癥狀。目前再喂養(yǎng)綜合征的定義及診斷尚無金標(biāo)準(zhǔn)，且其臨床癥狀多無特異性，醫(yī)護(hù)人員對其識別與診斷較為困難。了解再喂養(yǎng)綜合征的危險因素，可以指導(dǎo)護(hù)理人員盡早識別再喂養(yǎng)綜合征的高危人群，提供針對性的護(hù)理干預(yù)措施，從而預(yù)防再喂養(yǎng)綜合征的發(fā)生。研究表明，再喂養(yǎng)綜合征雖然存在致命的危險，但通過早期發(fā)現(xiàn)，早期糾正電解質(zhì)紊亂、補(bǔ)充維生素，進(jìn)行合理的腸內(nèi)營養(yǎng)，能取得較好的臨床效果[22]。本研究對目前有關(guān)重癥患者營養(yǎng)支持期間導(dǎo)致再喂養(yǎng)綜合征的危險因素進(jìn)行Meta分析，共納入13篇有關(guān)重癥患者再喂養(yǎng)綜合征影響因素的文獻(xiàn)，Meta分析結(jié)果表明，年齡、APACHE Ⅱ評分、初始營養(yǎng)狀況、BMI、白蛋白水平、前白蛋白水平、基線血鎂水平以及基線血磷水平是重癥患者再喂養(yǎng)綜合征的危險因素。

3.1年齡 隨著年齡增加，患者各器官功能均有所減退，代償功能下降，且高齡危重癥患者由于應(yīng)激反應(yīng)容易導(dǎo)致代謝失調(diào)，更容易出現(xiàn)內(nèi)環(huán)境紊亂。因此，當(dāng)重新再喂養(yǎng)時，老年患者更容易出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂和水鈉潴留，從而導(dǎo)致其發(fā)生再喂養(yǎng)綜合征[16]。因此，對于高齡重癥患者應(yīng)積極進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險篩查，縮短禁食時間，盡早開始營養(yǎng)支持，以改善其營養(yǎng)狀況，保證患者電解質(zhì)平衡。

3.2APACHE Ⅱ評分 APACHE Ⅱ評分是評估患者疾病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。重癥患者由于強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)，機(jī)體處于高代謝狀態(tài)。在這種情況下給予營養(yǎng)支持后，患者體內(nèi)葡糖糖濃度開始升高，引起胰島素分泌增加，通過鈉-鉀-ATP酶同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白使細(xì)胞內(nèi)外電解質(zhì)重新分布，大量K+、Mg2+以及磷酸鹽進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，Na+轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，導(dǎo)致以低磷血癥為主的電解質(zhì)紊亂[12]。患者疾病越危重，其合成代謝越亢進(jìn)，也會消耗更多的維生素和電解質(zhì)，從而導(dǎo)致患者更容易發(fā)生再喂養(yǎng)綜合征。

3.3營養(yǎng)狀況 NICE成人營養(yǎng)支持指南[7]提出，營養(yǎng)風(fēng)險篩查能夠有效預(yù)測再喂養(yǎng)綜合征。Rasmussen等[23]研究也表明，NRS-2002評分≥3分對再喂養(yǎng)綜合征有較高的預(yù)測價值。本研究結(jié)果顯示，患者BMI、白蛋白及前白蛋白水平與重癥患者再喂養(yǎng)綜合征相關(guān)，但Meta分析的異質(zhì)性較大，可能是由于各研究對上述指標(biāo)的界定標(biāo)準(zhǔn)不同導(dǎo)致。本研究暫無法說明患者初始營養(yǎng)風(fēng)險狀況與重癥患者再喂養(yǎng)綜合征有關(guān)，考慮可能是由于不同研究使用的營養(yǎng)風(fēng)險評估工具不同導(dǎo)致，需更多相關(guān)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。 BMI、白蛋白及前白蛋白水平均是反映患者營養(yǎng)狀況的客觀指標(biāo)。BMI較低(<18.5)、低前白蛋白以及低白蛋白水平均表明患者處于營養(yǎng)不良狀態(tài)，其營養(yǎng)需求較高，需要進(jìn)行合理的營養(yǎng)支持治療[24]。然而，目前的營養(yǎng)支持大多以增加患者熱量及蛋白質(zhì)攝入的方式進(jìn)行，但不均衡、過多或過快地補(bǔ)充營養(yǎng)物質(zhì)容易導(dǎo)致患者胰島素分泌增高，電解質(zhì)快速消耗與重新分布，從而導(dǎo)致再喂養(yǎng)綜合征的發(fā)生。此外，有研究表明，低磷血癥的重要危險因素是喂養(yǎng)前前白蛋白水平降低，而低磷血癥是再喂養(yǎng)綜合征臨床癥狀發(fā)生的重要影響因素[19]。因此，評估重癥患者的營養(yǎng)風(fēng)險，制訂合理的營養(yǎng)支持方案，動態(tài)監(jiān)測患者的營養(yǎng)指標(biāo)，對于避免再喂養(yǎng)綜合征非常重要。

3.4基線電解質(zhì)水平 本研究表明，基線電解質(zhì)水平，包括血鎂及血磷水平低是危重癥患者再喂養(yǎng)綜合征的危險因素。目前沒有足夠證據(jù)證明血鉀對重癥患者再喂養(yǎng)綜合征有影響。重患者由于意識障礙及吞咽困難，且合成代謝加快，存在攝入不足且消耗過大的現(xiàn)象，使患者在營養(yǎng)支持前就已出現(xiàn)一系列電解質(zhì)紊亂的情況。研究顯示，重癥患者低磷血癥發(fā)生率較高，如呼吸衰竭、COPD、重型顱腦損傷等患者容易導(dǎo)致低磷血癥的發(fā)生[19]。Rio等[21]研究也證實(shí)，基線血鎂低是再喂養(yǎng)綜合征的獨(dú)立預(yù)測因子，若不及時糾正，僅提供單純的營養(yǎng)支持，最終會導(dǎo)致患者出現(xiàn)再喂養(yǎng)綜合征。因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)盡早開展對重癥患者再喂養(yǎng)綜合征的風(fēng)險評估，篩查高危人群，并針對性進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)。此外，醫(yī)護(hù)人員需要密切監(jiān)測患者的電解質(zhì)水平，對于營養(yǎng)支持前存在低鎂及低磷的患者，應(yīng)當(dāng)及時補(bǔ)充相應(yīng)的電解質(zhì)，避免再喂養(yǎng)綜合征的發(fā)生，從而改善患者預(yù)后。

4 小結(jié)

本研究Meta分析結(jié)果表明，年齡、APACHE Ⅱ評分、初始營養(yǎng)狀況、BMI、白蛋白水平、前白蛋白水平、基線血鎂及血磷水平是重癥患者再喂養(yǎng)綜合征的危險因素，尚不能證明基線血鉀水平與危重癥患者再喂養(yǎng)綜合征有關(guān)。本研究Meta分析的結(jié)果較穩(wěn)定，但存在一定的局限性：本研究只檢索了已發(fā)表的文獻(xiàn)，可能納入的文獻(xiàn)不夠全面；納入的研究對象為成年重癥患者，由于研究對象種族、地區(qū)不同，且未對疾病類型進(jìn)行限制，可能會影響Meta分析的結(jié)果；由于各研究對再喂養(yǎng)綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)存在差異，導(dǎo)致各研究間存在一定的異質(zhì)性；納入的文獻(xiàn)中大部分為病例對照研究，且個別研究樣本量較小。因此，需要開展高質(zhì)量及大樣本的隊(duì)列研究進(jìn)一步驗(yàn)證Meta分析結(jié)果。