馮翠翠，陳燁

周期性血小板減少癥(cyclic thrombocytopenia，CTP)是一種罕見疾病，1936年由Minot首次報(bào)道[1]。其特點(diǎn)是血小板計(jì)數(shù)的周期性波動(dòng)，但血小板減少的嚴(yán)重程度和周期性的持續(xù)時(shí)間可能因人而異，至今全球報(bào)道不足100例?；颊哐“逵?jì)數(shù)極低時(shí)可能發(fā)生出血，部分患者后期會(huì)出現(xiàn)血小板反彈性增多，繼而導(dǎo)致高凝狀態(tài)，出血與血栓風(fēng)險(xiǎn)并存。該病初期多數(shù)與原發(fā)免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocytopenia，ITP)臨床表現(xiàn)極其相似，而被誤診為ITP，ITP的常規(guī)治療如糖皮質(zhì)激素、靜脈注射人免疫球蛋白等往往無效，因此CTP與ITP等其他原因?qū)е碌难“鍦p少鑒別十分必要[2]?，F(xiàn)報(bào)道筆者醫(yī)院收治的4例CTP患者，并結(jié)合近15年國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的31例臨床病例資料進(jìn)行復(fù)習(xí)，旨在對(duì)CTP的病因、發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)、診斷、治療分析進(jìn)行總結(jié)，以提高臨床醫(yī)師對(duì)CTP的認(rèn)識(shí)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例報(bào)道 例1.女，76歲，主因“反復(fù)雙下肢皮膚瘀斑1周，咽痛伴發(fā)熱2 d”入院。既往有甲狀腺功能減退、高血壓、糖尿病、高脂血癥、肺結(jié)節(jié)病史。查體：雙下肢及前胸部可見陳舊瘀斑，雙側(cè)腋下、腹股溝可觸及多發(fā)腫大淋巴結(jié)。實(shí)驗(yàn)室檢查示W(wǎng)BC 5.17×109/L，Hb 140 g/L，PLT 15×109/L；骨髓涂片：骨髓增生活躍，粒紅系形態(tài)比例大致正常，全片可見巨核細(xì)胞138個(gè)，其中幼稚型巨核細(xì)胞4個(gè)，顆粒型巨核細(xì)胞127個(gè)，產(chǎn)板型巨核細(xì)胞3個(gè)，裸核型巨核細(xì)胞4個(gè)。肺炎支原體、?？刹《?、柯薩奇病毒A型IgM陽性，入院后考慮“肺炎支原體、病毒感染相關(guān)性血小板減少”，予阿奇霉素、阿昔洛韋抗感染治療1周，血小板計(jì)數(shù)逐漸升至79×109/L后出院。出院18 d后再次出現(xiàn)皮膚瘀斑，復(fù)查PLT 19×109/L，T細(xì)胞受體基因重排(TCR)陰性，血小板生成素(TPO)水平261 ng/L(正常0～196 ng/L)，考慮ITP，先后給予糖皮質(zhì)激素、TPO受體激動(dòng)劑(艾曲波帕)治療后血小板計(jì)數(shù)升至正常水平。此后患者仍出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)周期性下降(見圖1)，間隔約25 d，血小板最低10×109/L，持續(xù)3 d左右血小板逐步回升至正常水平，但未高于正常。遂確診為周期性血小板減少癥，患者肺CT示右肺上葉尖段見小片狀實(shí)變病灶，雙肺散在多發(fā)微小結(jié)節(jié)灶，以右肺居多。PET-CT示：右肺上葉尖段磨玻璃灶，輕度葡萄糖代謝增高，傾向惡性病變。后患者于血小板計(jì)數(shù)正常期間行肺部微創(chuàng)手術(shù)，病理診斷為肺腺癌，術(shù)后定期監(jiān)測(cè)，未再出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)周期性波動(dòng)，隨訪已持續(xù)正常半年。

圖1 例1患者血小板計(jì)數(shù)波動(dòng)圖

例2.女，52歲，因“咽部不適伴間斷牙齦滲血1個(gè)月，皮膚瘀斑3 d”入院。既往20年前妊娠期曾出現(xiàn)“血小板下降”，自訴最低20×109/L。查體：雙下肢可見散在瘀斑。實(shí)驗(yàn)室檢查WBC 4.94×109/L，Hb 126 g/L，PLT 7×109/L,TPO 161 ng/L；骨髓涂片：骨髓增生活躍，粒紅系形態(tài)比例大致正常，全片可見巨核細(xì)胞99個(gè)，其中幼稚型巨核細(xì)胞1個(gè)，顆粒型巨核細(xì)胞91個(gè)，裸核巨核細(xì)胞7個(gè)，未見產(chǎn)板型巨核細(xì)胞。抗核抗體譜、TCR均陰性；考慮ITP，予糖皮質(zhì)激素(強(qiáng)的松60 mg/d)、血小板輸注后4 d血小板計(jì)數(shù)升至正常。出院后14 d再次出現(xiàn)皮膚瘀斑，復(fù)查PLT 6×109/L，予靜脈注射人免疫球蛋白、艾曲波帕治療，糖皮質(zhì)激素逐漸減停，5 d后血小板升至141×109/L，此后2次復(fù)查血小板計(jì)數(shù)呈周期性下降，波動(dòng)周期18～21 d，血小板計(jì)數(shù)最低降至5×109/L伴皮膚出血，持續(xù)2～3 d逐步回升至正常水平，確診為周期性血小板減少癥。發(fā)病5個(gè)月后復(fù)查抗核抗體譜示抗核抗體IgG型(+)1∶320，抗雙鏈DNA抗體IgG型(+)61.8×103IU/L，混合性結(jié)締組織病抗體/SM抗體(抗nRNP/SM)(+)，干燥綜合征特異抗體A(抗SSA)(+)，抗Jo-1(+)，進(jìn)一步完善檢查后診斷結(jié)締組織病，予加用環(huán)孢素A,血小板計(jì)數(shù)逐漸穩(wěn)定，未再出現(xiàn)周期性波動(dòng)。

例3.女，81歲，因“咳嗽1個(gè)月，發(fā)現(xiàn)血小板減少1周”入院。1個(gè)月前患者反復(fù)咳嗽，1周前查PLT 17×109/L。既往高血壓、甲狀腺功能減退。查體：皮膚黏膜可見出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，胸骨無壓痛。實(shí)驗(yàn)室檢查WBC 2.64×109/L，Hb 116 g/L，PLT 7×109/L，便潛血陽性；骨髓涂片：骨髓增生活躍，粒紅系形態(tài)比例大致正常，全片可見巨核細(xì)胞148個(gè)，其中顆粒型巨核細(xì)胞122個(gè)，裸核巨核細(xì)胞24個(gè)，產(chǎn)板型巨核細(xì)胞2個(gè)。腫瘤標(biāo)志物：糖類抗原CA199 66×103U/L(正常0～27×103U/L)，癌胚抗原CEA 28 μg/L(正常0～5.2 μg/L)?？紤]ITP，予強(qiáng)的松50 mg/d，口服，血小板逐漸回升至87×109/L時(shí)出院。此后患者門診3次復(fù)查血小板呈周期性波動(dòng)，波動(dòng)周期21 d，血小板最低20×109/L，持續(xù)2～3 d可逐步升至正常，診斷為周期性血小板減少癥，外院腹部CT檢查高度懷疑消化道腫瘤，便潛血持續(xù)陽性，但由于患者高齡，穿刺及消化內(nèi)鏡檢查風(fēng)險(xiǎn)高，血小板計(jì)數(shù)持續(xù)>20×109/L，暫未予進(jìn)一步檢查及治療，目前血小板計(jì)數(shù)仍在周期性波動(dòng)中。

例4.女，40歲，因“反復(fù)下肢瘀斑1個(gè)月余”入院?；颊叻磸?fù)下肢瘀斑1個(gè)月，入院前查PLT 15×109/L。既往體健。查體：下肢皮膚黏膜可見出血點(diǎn)及瘀斑。實(shí)驗(yàn)室檢查WBC 4.56×109/L，Hb 120 g/L，PLT 16×109/L，骨髓涂片：骨髓增生活躍，粒紅系形態(tài)比例大致正常，全片可見巨核細(xì)胞146個(gè)，其中顆粒型巨核細(xì)胞119個(gè)，裸核巨核細(xì)胞20個(gè)，產(chǎn)板型巨核細(xì)胞7個(gè)?？购丝贵w譜提示ANA弱陽性，余均陰性；TPO水平168 ng/L，考慮ITP，予強(qiáng)的松60 mg/d，血小板計(jì)數(shù)逐漸升至正常。出院后15 d再次出現(xiàn)皮膚瘀斑，伴月經(jīng)量增多，復(fù)查PLT 18×109/L，此后患者門診多次復(fù)查血小板呈周期性波動(dòng)，波動(dòng)周期30 d，血小板最低19×109/L，每次均于月經(jīng)周期前2～3 d出現(xiàn)，持續(xù)2～3 d可逐步升至正常，診斷為周期性血小板減少癥，暫未予特殊治療，目前血小板計(jì)數(shù)仍在周期性波動(dòng)中。

1.2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí) 以“cyclic thrombocytopenia”為關(guān)鍵詞在Pubmed數(shù)據(jù)庫中檢索，以“周期性血小板減少癥”為關(guān)鍵詞在中國(guó)知網(wǎng)及萬方數(shù)據(jù)庫檢索近15年文獻(xiàn)，共檢索出病歷資料相對(duì)完整的中英文病例報(bào)道14篇[3-16]，其中中文文獻(xiàn)5篇，英文文獻(xiàn)9篇，共31例，連同本報(bào)道4例，總共35例。收集35例CTP患者的臨床資料進(jìn)行總結(jié)。轉(zhuǎn)歸判斷：所有患者觀察至少2個(gè)血小板循環(huán)周期，治療反應(yīng)分為完全緩解(PLT>100×109/L)、部分緩解(PLT≥50×109/L≤100×109/L)和無效(PLT<50×109/L)；反彈性血小板增多定義為血小板減少后4周內(nèi)血小板計(jì)數(shù)≥450×109/L，非脾切除所致。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特點(diǎn) 35例CTP患者中，男12例，女23例，女性多于男性。中位發(fā)病年齡[M(Q1,Q3)]為52(37，65)歲。隨訪時(shí)間0.5～23年。32例(91.4%)患者臨床有出血癥狀，1例(2.9%)患者完全無出血癥狀，2例(5.7%)患者未描述。23例(71.9%)患者出血表現(xiàn)輕微，9例(28.1%)患者出現(xiàn)較為嚴(yán)重的出血。常見出血部位為皮膚黏膜(71.9%)，如口腔、牙齦出血、鼻出血、皮膚瘀點(diǎn)和瘀斑，少見為胃腸道(6.3%)、泌尿道(6.3%)、子宮(12.5%)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血(3.1%)。隨訪過程中發(fā)生肺栓塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合征各1例，均在血小板計(jì)數(shù)反彈性升高時(shí)發(fā)生。

多數(shù)患者血小板減少為偶然發(fā)現(xiàn)，所有患者均表現(xiàn)為血小板計(jì)數(shù)周期性波動(dòng)，血小板計(jì)數(shù)減少/恢復(fù)循環(huán)周期時(shí)間14～730 d,多數(shù)為14～35 d，僅有1例追蹤觀察12年，循環(huán)周期長(zhǎng)達(dá)2年[3]。25例(71.4%)患者同時(shí)存在伴發(fā)疾病，其中伴發(fā)甲狀腺病變13例(包括甲狀腺功能減退、慢性甲狀腺炎等)，伴發(fā)自身免疫病4例，伴發(fā)腫瘤7例(包括大顆粒T淋巴細(xì)胞白血病、急性髓系白血病、單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血等血液系統(tǒng)腫瘤5例及肺癌、消化道腫瘤等實(shí)體腫瘤2例)，乙肝病毒感染1例。7例患者血小板波動(dòng)與月經(jīng)周期相關(guān)，其中4例為月經(jīng)期血小板水平最低，伴月經(jīng)量增多，血小板水平最高出現(xiàn)在月經(jīng)周期之間，另3例則與之相反。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 35例患者中位血小板最低點(diǎn)[M(Q1,Q3)]為6(2，12)×109/L，血小板中位峰值[M(Q1,Q3)]為500(250，800)×109/L。28例(80.0%)患者血小板計(jì)數(shù)極度減少(≤10×109/L)，21例(60.0%)患者出現(xiàn)反彈性血小板增多，12例(34.3%)患者達(dá)到極度血小板增多(≥800×109/L)。

31例(88.6%)患者在血小板降低時(shí)骨髓檢查提示巨核細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；蛟錾?，4例(11.4%)患者提示巨核細(xì)胞數(shù)量減少，而血小板計(jì)數(shù)正常時(shí)骨髓巨核細(xì)胞數(shù)量也恢復(fù)正常。檢查抗血小板抗體10例，抗體陽性4例(4/10)，血小板抗體類型主要為針對(duì)血小板糖蛋白Ⅰb/Ⅸ、Ⅱb/Ⅲa抗體。進(jìn)行T細(xì)胞受體基因重排檢測(cè)10例，陽性6例(6/10)；12例患者在血小板計(jì)數(shù)最低和正常時(shí)進(jìn)行了TPO水平測(cè)定，8例(66.7%)患者提示血小板計(jì)數(shù)與TPO水平呈負(fù)相關(guān)。

2.3 診斷與誤診 35例CTP患者中，28例(80.0%)患者初期首次診斷為ITP，2例(5.7%)發(fā)病初期診斷為巨核細(xì)胞減少性血小板減少性紫癜，1例(2.9%)初期診斷為自身免疫性疾病，4例初期診斷未描述。

2.4 治療與轉(zhuǎn)歸 35例患者中，2例(5.7%)患者只觀察未進(jìn)行治療，33例(94.3%)患者接受了各種治療方法，包括糖皮質(zhì)激素、脾切除術(shù)、TPO受體激動(dòng)劑、靜脈注射免疫球蛋白、達(dá)那唑、環(huán)孢素A、利妥昔單抗等?；颊咄耆徑?8例(51.4%)，無效17例(48.6%)。常規(guī)ITP治療方法如糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白、脾切除術(shù)療效普遍較差。18例完全緩解患者中，應(yīng)用環(huán)孢素A后達(dá)完全緩解5例，應(yīng)用TPO受體激動(dòng)劑后緩解2例，應(yīng)用達(dá)那唑后緩解1例，應(yīng)用利妥昔單抗后緩解1例，1例肺癌、1例自身免疫病及1例乙肝病毒感染患者在治療腫瘤、自身免疫病或感染后血小板周期性波動(dòng)消失，6例(33.3%)患者在發(fā)病0.5～8年后自發(fā)緩解。

3 討 論

CTP是一種罕見疾病，成人和兒童均可發(fā)病，其特征是血小板計(jì)數(shù)的周期性減少，對(duì)ITP治療無反應(yīng)，成人女性多見，多與月經(jīng)周期、甲狀腺疾病有關(guān)[5，8]，出血癥狀通常較輕，但也可發(fā)生危及生命的出血，少數(shù)患者最終可能發(fā)展為血液系統(tǒng)惡性腫瘤。

有研究報(bào)道，614例血小板減少癥患者中僅4例(0.7%)為CTP[17]，發(fā)生率較低。本報(bào)道結(jié)果顯示，血小板波動(dòng)周期為2～4周，極個(gè)別長(zhǎng)達(dá)2年。血小板計(jì)數(shù)低峰時(shí)，約80%患者血小板計(jì)數(shù)極度減少，60%患者后續(xù)血小板反彈性增多，且57.1%患者達(dá)到極度血小板增多。血小板極度減少可能引發(fā)嚴(yán)重甚至致命性出血，相反極度增多則因高凝狀態(tài)可導(dǎo)致血栓性疾病。本報(bào)道結(jié)果中，血小板減少時(shí)伴顱內(nèi)和消化道出血，血小板增多時(shí)伴肺栓塞及心絞痛發(fā)作。因此，對(duì)于CTP患者，既要重視預(yù)防因血小板減少帶來的出血，又要防止反彈性血小板增多引發(fā)的栓塞風(fēng)險(xiǎn)。

早期報(bào)道的CTP大多數(shù)病例為特發(fā)性[18]，即沒有找到潛在的病因，隨著檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，近年發(fā)現(xiàn)CTP呈明顯的異質(zhì)性，可伴有血液系統(tǒng)或其他系統(tǒng)的基礎(chǔ)疾病。CTP發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，文獻(xiàn)報(bào)道的可能機(jī)制：(1)免疫介導(dǎo)的血小板破壞。CTP患者檢測(cè)存在抗血小板抗體，患者血小板計(jì)數(shù)與血小板表面抗糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抗體水平呈負(fù)相關(guān)，血小板計(jì)數(shù)低時(shí)抗體水平最高[19-20]。(2)巨核細(xì)胞生成異常。巨核細(xì)胞周期性再生不良導(dǎo)致血小板減少。(3)T細(xì)胞受體基因重排。Füreder等[21]首次在CTP患者中發(fā)現(xiàn)克隆性T細(xì)胞受體重排，本報(bào)道病例中，60%(6/10)患者存在T細(xì)胞受體基因重排，推測(cè)克隆T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫可能參與CTP的病理過程，確切的機(jī)制尚不清楚。(4)血小板生成調(diào)節(jié)異常。Steinbrecher等[5]報(bào)道CTP血小板計(jì)數(shù)與TPO水平呈負(fù)相關(guān)，本報(bào)道有66.7%患者(8/12)血小板計(jì)數(shù)與TPO水平呈負(fù)相關(guān)，推測(cè)CTP血小板生成調(diào)節(jié)存在缺陷。(5)與月經(jīng)周期同步。女性更易患CTP，且常與月經(jīng)周期同步，血小板最高點(diǎn)通常在月經(jīng)周期中間[8]，目前認(rèn)為由體內(nèi)多種自身抗體介導(dǎo)，與激素水平無關(guān)。(6)其他。文獻(xiàn)報(bào)道CTP可能與血液系統(tǒng)惡性腫瘤、甲狀腺疾病、自身免疫疾病及某些感染有關(guān)[22-25]。本報(bào)道顯示，71.4%患者同時(shí)伴發(fā)其他疾病，包括甲狀腺病變、自身免疫病、血液腫瘤、實(shí)體腫瘤及病毒感染。部分患者在治療腫瘤、自身免疫病、控制感染后血小板周期性波動(dòng)消失，提示某些腫瘤、自身免疫病、感染可能與CTP的發(fā)生有關(guān)。

關(guān)于CTP的診斷，尤其是早期診斷，目前缺乏有效的實(shí)驗(yàn)室檢查，因此與ITP等的鑒別存在一定的困難。CTP需要通過定期和頻繁的血小板計(jì)數(shù)監(jiān)測(cè)、較長(zhǎng)時(shí)間觀察，才能證明周期性血小板計(jì)數(shù)波動(dòng)，對(duì)于血小板嚴(yán)重減少伴出血患者，沒有足夠長(zhǎng)時(shí)間觀察，臨床醫(yī)生很難做出診斷。結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道及本組4例患者結(jié)果，血小板減少出現(xiàn)或伴發(fā)以下情況：(1)診斷ITP，必須考慮CTP可能，尤其對(duì)ITP治療無效者；(2)女性，血小板減少，伴有甲狀腺疾病者；(3)血小板減少伴有血液系統(tǒng)惡性腫瘤或其他惡性腫瘤者；(4)血小板減少伴有克隆性T細(xì)胞患者；(5)血小板減少伴有疫苗接種、某些病毒感染者；(6)血小板減少伴有自身免疫疾病者。均需警惕CTP的發(fā)生。

CTP目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方法，綜合文獻(xiàn)，CTP的治療措施如下：(1)對(duì)于PLT最低值>30×109/L，無出血或出血較輕患者可觀察，定期監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)變化及波動(dòng)，文獻(xiàn)報(bào)道[17]部分病例可在6～8年后獲得自發(fā)緩解；(2)對(duì)于臨床有出血癥狀且PLT最低值<20×109/L甚至<10×109/L，或伴嚴(yán)重甚至危及生命的出血可考慮輸注血小板；(3)臨床上初診時(shí)無法排除ITP的患者，先按ITP治療，ITP標(biāo)準(zhǔn)治療無效，需排除CTP；(4)明確CTP同時(shí)未發(fā)現(xiàn)伴發(fā)疾病或繼發(fā)原因患者，可嘗試環(huán)孢素A、達(dá)那唑治療；(5)有明確伴發(fā)疾病或繼發(fā)原因的CTP，建議優(yōu)先治療原發(fā)病。(6)對(duì)于出現(xiàn)反彈性血小板增多，尤其極度增多(≥800×109/L)患者，需警惕血栓性疾病，必要時(shí)予抗血小板預(yù)防治療。

綜上所述，CTP是一種異質(zhì)性起源的罕見疾病，臨床常被誤診或漏診；多數(shù)伴有甲狀腺疾病、惡性腫瘤等其他疾??；臨床上診斷為ITP的患者一旦治療無反應(yīng)；或監(jiān)測(cè)血小板減少有周期性變化時(shí)，需警惕CTP，建議對(duì)甲狀腺、自身免疫、病毒感染、惡性腫瘤等疾病進(jìn)行篩查，更長(zhǎng)時(shí)間地監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)波動(dòng)，以助于CTP的診斷。CTP波動(dòng)周期中血小板計(jì)數(shù)常極度減少，隨之又反彈性升高，治療中既要預(yù)防嚴(yán)重出血，也需警惕反彈性血小板增多，及時(shí)加用抗血小板藥物進(jìn)行血栓預(yù)防。