王明磊

濟南市第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東濟南 250100

糖尿病病程周期長，容易引發(fā)多種并發(fā)癥，而糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是常見且危害性較高的并發(fā)癥[1]。 DPN 累及感覺神經(jīng)后可出現(xiàn)肢體對稱性疼痛、感知異常癥狀，多集中在下肢。 多數(shù)患者主訴有麻木、蟲爬、觸電樣等異常感覺，除威脅健康之外，對生活質(zhì)量也可造成極大影響[2]。 確診DPN 后需及時給予對癥藥物治療，核心目的為改善神經(jīng)血供。選擇適合藥物促進血管微循環(huán)的改善， 同時配合擴血管治療是DPN 常用藥物治療方案[3]。 而己酮可可堿具有改善微循環(huán)作用， 甲鈷胺具有調(diào)節(jié)神經(jīng)元介導作用，為此關于兩種藥物在DPN 疾病治療中的研究資料較多。但將兩種藥物聯(lián)合應用的資料并不多見，對于此種方案的可行性與安全性還有待論證。為此，該研究中對2020 年5 月—2021 年5 月院內(nèi)78 例DPN 患者進行了分組對照調(diào)查，旨在探究聯(lián)合應用甲鈷胺與己酮可可堿治療DPN 有效性及安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以院內(nèi)收治的糖尿病周圍神經(jīng)病變患者78 例為研究對象，以隨機數(shù)表法分為對照組、觀察組，各39 例。 對照組：男23 例，女16 例；年齡56～78 歲，平均（67.25±9.34）歲；病程5～19 年，平均（10.52±3.04）年。 觀察組：男24 例，女15 例；年齡57～78 歲，平均（68.46±9.52）歲；病程5～18 年，平均（9.67±3.12）年。兩組患者一般資料比較， 差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05），具有可比性。 納入標準：符合《糖尿病神經(jīng)病變診治專家共識(2021 年版)》[4]診斷標準；簽署知情同意書。 排除標準：合并急性感染者；合并嚴重高脂血癥者。 該研究獲取得醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法

所有患者基礎治療一致，包括血壓與血脂調(diào)節(jié)，口服降糖藥或胰島素降糖治療。

對照組：甲鈷胺片（國藥準字H20143107，規(guī)格：0.5 mg×10 片×2 板）口服給藥，0.5 mg/次，3 次/d。

觀察組：甲鈷胺用法同上，加用己酮可可堿緩釋片（國藥準字H10970265，規(guī)格：0.4 g/片×10 片/板）口服給藥，0.4 g/次，3 次/d。

所有患者持續(xù)用藥2 個月，用藥后隨訪1 個月。

1.3 觀察指標

①神經(jīng)傳導速度： 用藥后2 個月通過神經(jīng)電圖測定患者正中神經(jīng)、脛后神經(jīng)、腓總神經(jīng)運動傳導速度（MCV）、感覺神經(jīng)傳導速度（SCV）。

②神經(jīng)癥狀與神經(jīng)缺陷：入院當日、用藥后2 個月以神經(jīng)癥狀量表（NSS）調(diào)查患者神經(jīng)癥狀評分，分值高提示神經(jīng)癥狀嚴重。 以神經(jīng)缺損量表（NDS）調(diào)查神經(jīng)缺陷情況，分值高提示神經(jīng)功能損害嚴重。

③血清炎性因子： 清晨空腹采集靜脈血4 mL，檢測血清白細胞介素-6 （IL-6）、 金屬基質(zhì)蛋白酶（MMPs）、C 反應蛋白（CRP）。

④安全性指標： 統(tǒng)計患者藥物相關不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者神經(jīng)傳導速度比較

用藥后2 個月， 觀察組患者脛后神經(jīng)、 腓總神經(jīng)、 正中神經(jīng)MCV 與SCV 測定值均高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組患者神經(jīng)傳導速度比較[（±s），m/s]

表1 兩組患者神經(jīng)傳導速度比較[（±s），m/s]

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2.2 兩組患者神經(jīng)癥狀與神經(jīng)缺陷評分比較

入院日，兩組患者NSS、NDS 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；用藥后2 個月，觀察組患者NSS、NDS 評分均低于對照組患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組患者神經(jīng)癥狀與神經(jīng)缺陷評分比較[（±s），分]

表2 兩組患者神經(jīng)癥狀與神經(jīng)缺陷評分比較[（±s），分]

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2.3 兩組患者血清炎性因子水平比較

入院日，兩組患者血清炎性因子水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；用藥后2 個月，觀察組患者IL-6、CRP、MMPs 水平均低于對照組患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表3。

2.4 兩組患者不良反應發(fā)生率比較

少數(shù)患者用藥期間發(fā)生頭痛、皮疹、消化不良反應，觀察組發(fā)生率為12.82%，與對照組的5.13%比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 見表4。

表4 兩組患者不良反應發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生機制還未完全明確，以往臨床認為糖代謝異常、微血管病變、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏可能為發(fā)病基礎[5]。后期在醫(yī)學界不斷研究下，提出氧化應激損傷學說，將線粒體超氧化物過多作為糖尿病神經(jīng)病變的基礎條件[6-7]。糖尿病神經(jīng)病變可累及全身多部位，如中樞神經(jīng)、周圍神經(jīng)、植物神經(jīng)，而周圍神經(jīng)病變較為常見[8-9]。常規(guī)在發(fā)病時間延長下，血糖控制效果可有所下降，發(fā)生神經(jīng)病變風險隨之提升。但也有少數(shù)患者在血糖控制理想條件下，依然發(fā)生周圍神經(jīng)病變，而具體機制并未明確[10-11]。累及感覺神經(jīng)發(fā)生較早，但缺乏特異性癥狀，可通過肌電圖觀察到神經(jīng)異常變化， 基于疾病進展可表現(xiàn)為肢端麻木感、發(fā)冷感、針刺感等[12-13]。累及運動神經(jīng)后，此神經(jīng)支配的肌肉可表現(xiàn)為萎縮，運動過程肌無力，嚴重者可致癱瘓[14-15]。

對于糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療，需要維持降糖治療，依據(jù)實際病情配合降壓、降血脂等基礎治療[16]。控制血糖是最基礎也是關鍵性的治療方法， 高血糖是引發(fā)神經(jīng)病變的基礎，若血糖處在高水平狀態(tài)，給予神經(jīng)病變對癥治療依然無法獲取到理想效果[17]。若患者繼續(xù)維持以往口服降糖藥治療的訪求， 則效果不佳，可調(diào)整用藥或給予胰島素治療。胰島素除降糖作用外，還有助于糾正代謝紊亂，同時也是較好的神經(jīng)營養(yǎng)因子，可促進疼痛性神經(jīng)病變改善[18]。 在對癥治療方面，甲鈷胺與己酮可可堿為常用藥。而該研究中對兩種藥物的聯(lián)合治療效果進行了調(diào)查。

糖尿病患者發(fā)生周圍神經(jīng)病變后， 神經(jīng)傳導速度可出現(xiàn)明顯變化，為此，對于此項指標的觀察可提示用藥治療效果。經(jīng)調(diào)查顯示，用藥后2 個月觀察組患者在脛后神經(jīng)、 腓總神經(jīng)、 正中神經(jīng)的MCV 與SCV 測定值均高于對照組患者（P＜0.05），表示在甲鈷胺片基礎上加用己酮可可堿更可進一步強化神經(jīng)傳導速度治療效果。對于神經(jīng)病變癥狀改善方面，入院日兩組患者神經(jīng)癥狀與神經(jīng)缺陷評分相近 （P＞0.05），用藥后2 個月觀察組NSS（3.01±0.54）分，低于對照組（3.87±0.41）分；觀察組NDS（3.56±0.51）分，低于對照組（4.26±0.31）分（P＜0.05）。感覺神經(jīng)損害是糖尿病周圍神經(jīng)病變的主要癥狀， 也是評估療效的重要依據(jù)。將己酮可可堿與甲鈷胺聯(lián)合應用，可有效減輕患者神經(jīng)損害程度，與單一用藥對比，認為其更有助于縮短病情恢復周期。除此之外，聯(lián)合用藥方案在促炎癥反應改善方面也呈現(xiàn)出一定優(yōu)勢。 入院日兩組患者血清炎性因子水平相近（P＞0.05），用藥后2 個月觀察組IL-6 （8.24±1.06）ng/mL、CRP（9.24±1.03）mg/mL、MMPs （11.05±2.06）ng/mL 均低于對照組（15.24±1.25）ng/mL、（13.24±1.51）mg/mL、（16.24±3.30）ng/mL（P＜0.05）。關于此問題，已有資料顯示，單純給予甲鈷胺治療患者IL-6 下降到（17.68±2.32）ng/mL，CRP 下降到（16.80±1.65）mg/mL，但均高于甲鈷胺聯(lián)合己酮可可堿治療患者的 （8.37±0.95）ng/mL 與（9.83±1.03）mg/mL[19]。 此結(jié)果與該次研究結(jié)論一致，其原因可能為，長時間高血糖狀態(tài)可導致機體微炎癥反應，造成血管內(nèi)皮細胞損傷，引發(fā)動脈粥樣硬化斑塊形成。 此種病理性變化可干擾外周組織血供，進而加重組織缺氧缺血程度，造成外周神經(jīng)基于缺乏營養(yǎng)而受到損害。 基于此，在糖尿病神經(jīng)病變治療中， 調(diào)節(jié)神經(jīng)血供與減輕炎癥反應是保障療效的關鍵。 而甲鈷胺與己酮可可堿的聯(lián)合應用可發(fā)揮出顯著抗炎作用。

表3 兩組患者血清炎性因子水平比較（±s）

表3 兩組患者血清炎性因子水平比較（±s）

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在兩種藥物聯(lián)合應用作用機制中， 甲鈷胺中含有豐富的維生素B12， 能夠參與到物質(zhì)內(nèi)部甲基轉(zhuǎn)換。 而人體神經(jīng)外周部位分布著大量維生素B12。 基于此認為， 在維生素B12作用到神經(jīng)內(nèi)部細胞后，可促進卵磷脂合成，可加快患者受損神經(jīng)組織的恢復，并提升患者神經(jīng)傳導速度。 己酮可可堿是一種甲基黃嘌呤的衍生物， 同時也屬于非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，可抑制環(huán)磷酸腺苷轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP，發(fā)揮出擴張血管與調(diào)節(jié)周圍血管血流的作用[20]。 綜合兩種藥物的作用及優(yōu)勢，用于糖尿病周圍神經(jīng)病變患者中，可達到良好的促神經(jīng)恢復、炎癥反應調(diào)節(jié)等作用。而基于安全性分析， 少數(shù)患者用藥期間發(fā)生頭痛、皮疹、消化不良反應，觀察組發(fā)生率為12.82%，與對照組的5.13%之間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表示在甲鈷胺基礎上加用己酮可可堿并未明顯增加藥物相關不良反應。 其中頭痛與皮疹為甲鈷胺常見不良反應，而消化不良為己酮可可堿常見不良反應，該次調(diào)查中患者所出現(xiàn)的不良反應均為輕微反應，除此之外無其他嚴重不適反應出現(xiàn)。 證實聯(lián)合用藥具有較高安全性， 加之聯(lián)合用藥后可強化臨床療效的優(yōu)勢，認為此方案可在臨床推廣應用。

綜上所述， 將甲鈷胺與己酮可可堿聯(lián)合應用到糖尿病周圍神經(jīng)病變治療中，可促進神經(jīng)癥狀改善，同時也有助于緩解炎癥反應， 且聯(lián)合用藥不會明顯增加不良反應，安全可行。