鄭慧杰，賀 凱，朱哲毅，馬成堅(jiān)

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院中藥房(浙江 杭州 310003)

小兒支原體肺炎(MPP)是指被肺炎支原體感染所引起的肺部及呼吸道急性炎癥[1]。主要表現(xiàn)為頭痛發(fā)熱、刺激性干咳或頑固性痰咳、乏力等癥狀?，F(xiàn)階段西醫(yī)治療MPP主要以抗感染抗炎為主，應(yīng)用紅霉素或阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物治療，但因其具有肝毒性、變態(tài)反應(yīng)、消化道不良反應(yīng)等副作用，又因其療程較長(zhǎng)，所以不適用于兒童長(zhǎng)期使用[2]。為加快患者康復(fù)時(shí)間常與安全性較高的中藥聯(lián)合應(yīng)用。MPP在中醫(yī)上多因風(fēng)寒閉肺、風(fēng)熱犯肺、肺氣閉郁、痰熱壅肺等引起[3]。中藥方劑可通過(guò)宣肺泄熱、止咳平喘等功效有效改善MPP相關(guān)癥狀，應(yīng)用于小兒MPP輔助治療效果顯著[4]。目前，中藥方劑輔助治療小兒MPP的對(duì)比研究較多，但多數(shù)研究存在樣本量較小、研究對(duì)象來(lái)源較單一的局限，具有多中心、大樣本臨床數(shù)據(jù)的研究較少?；诖耍狙芯客ㄟ^(guò)Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)中藥方劑應(yīng)用于小兒MPP的輔助治療效果，為臨床用藥提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為中藥方劑應(yīng)用于小兒MPP輔助治療的對(duì)照研究；②研究對(duì)象年齡為0～14歲，MPP相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[5]，即肺部X線掃描發(fā)現(xiàn)大葉性實(shí)變或肺門影增濃、血清免疫檢測(cè)MP-IgM≥1∶160等；③干預(yù)措施分別為中藥方劑輔助西藥抗生素醫(yī)治(中西藥組)與單用西藥抗生素紅霉素或阿奇霉素醫(yī)治(西藥組)；④觀察指標(biāo)有臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生率、啰音消失時(shí)間(d)、止咳時(shí)間(d)、退熱時(shí)間(d)、炎性因子IL-6(ng/L)。含其中至少1項(xiàng)以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①干預(yù)方法中有中藥方劑以外的中藥如中藥注射劑等中成藥或止咳貼等中藥敷貼；②文獻(xiàn)發(fā)表重復(fù)，或存在錯(cuò)誤數(shù)據(jù)；③文獻(xiàn)中兩組基線資料差異較大，使研究無(wú)可比性；④非對(duì)照研究。

1.2文獻(xiàn)檢索檢索策略由2位研究員按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)相關(guān)要求共同制定。分別在英文數(shù)據(jù)庫(kù)MEDLINE、OVFT、CDSR、EMBASE和中文數(shù)據(jù)庫(kù)即維普期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、CBM、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)檢索。以建庫(kù)至2022年1月為檢索時(shí)間，以自由詞和主題詞結(jié)合為檢索方式，以英文和中文為語(yǔ)言輸入形式。中文檢索詞：中藥，支原體肺炎，小兒，兒童，對(duì)照；英文檢索詞：traditional Chinese medicine,Mycoplasma pneumonia,children,contrast。

1.3文獻(xiàn)篩選與資料提?、傥墨I(xiàn)篩選：文獻(xiàn)篩選和重復(fù)文獻(xiàn)的排除以Endnote 9.3軟件進(jìn)行，再由2位研究員以主題和摘要進(jìn)行文獻(xiàn)初篩，最后通過(guò)閱讀全文確定初篩文獻(xiàn)是否納入。②資料提?。簲?shù)據(jù)包括作者、病例、干預(yù)方法、發(fā)表時(shí)間等，以Excel表格的形式提取信息，出現(xiàn)分歧時(shí)由高資歷人員參與討論，資料不全則盡可能聯(lián)系原作者。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量以JADAD評(píng)分量表根據(jù)撤出與退出、隱藏、盲法、隨機(jī)進(jìn)行評(píng)分?？偡帧?分評(píng)為質(zhì)量低，總分≥4分則評(píng)為質(zhì)量高。

2 結(jié)果

文獻(xiàn)初篩有476篇，經(jīng)Endnote 9.3剔重剩265篇。按照主題摘要篩選出41篇，按照排除標(biāo)準(zhǔn)排除29篇，最終納入12篇,流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.1納入研究的文獻(xiàn)特征共納入12項(xiàng)研究，MPP患兒共計(jì)1 200例，發(fā)表年限為2009-2021年。文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1 臨床療效 臨床療效指標(biāo)有10項(xiàng)研究[7-11,13-17]涉及，病例共計(jì)1 020例，中西藥組515例中有效共計(jì)490例，療效率為95.15%；西藥組505例中有效共計(jì)383例，療效率為75.84%。結(jié)果P=0.17，I2=30%提示無(wú)異質(zhì)性，故采用固定模型(圖2)，中西藥組臨床療效較西藥組明顯更好(OR=6.21，95%CI：3.95～9.75，Z=7.92，P<0.000 1)。

圖2 臨床療效Meta分析森林圖

2.2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估 依據(jù)JADAD量表對(duì)12篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估結(jié)果

2.2.2.1 不良反應(yīng)發(fā)生率 不良反應(yīng)指標(biāo)有8項(xiàng)研究[6-9,12-15]涉及，病例共計(jì)810例，中西藥組410例中不良反應(yīng)發(fā)生54例，發(fā)生率為13.17%；西藥組400例中不良反應(yīng)發(fā)生161例，發(fā)生率為40.25%。結(jié)果P<0.000 01，I2=83%提示有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)模型(圖3)，中西藥組不良反應(yīng)發(fā)生率較西藥組明顯更小(OR=0.25，95%CI：0.09～0.65，Z=2.85，P=0.004)。排除異質(zhì)性較大文獻(xiàn)后，結(jié)果提示OR=0.42，95%CI：0.27～0.64，Z=4.03，P<0.000 01。

圖3 不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析森林圖

2.2.2.2 啰音消失時(shí)間 啰音消失時(shí)間指標(biāo)涉及到的5項(xiàng)研究[6,8,14-16]中無(wú)異質(zhì)性(P=0.95，I2=0%)，故以固定模型分析(圖4)。兩組啰音消失時(shí)間差異明顯(MD=-2.10，95%CI：-2.30～-1.91，Z=21.12，P<0.000 01)，中西藥組明顯少于西藥組。

圖4 啰音消失時(shí)間Meta分析森林圖

2.2.2.3 止咳時(shí)間 止咳時(shí)間指標(biāo)涉及到的6項(xiàng)研究[7,8,14-17]中有較大異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=90%)，故以隨機(jī)模型分析(圖5)。兩組止咳時(shí)間差異明顯(MD=-1.94，95%CI：-2.6～-1.28，Z=5.76，P<0.000 01)，中西藥組明顯少于西藥組。排除異質(zhì)性較大文獻(xiàn)后，結(jié)果提示MD：-1.68，95%CI：-1.96～-1.39，Z=11.53，P<0.000 01。

圖5 止咳時(shí)間Meta分析森林圖

2.2.2.4 退熱時(shí)間 退熱時(shí)間指標(biāo)涉及到的8項(xiàng)研究[6-8,12,14-17]中有較大異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=98%)，故以隨機(jī)模型分析(圖6)，兩組退熱時(shí)間差異明顯(MD=-1.41，95%CI：-2.31～-0.51，Z=3.08，P=0.002)，中西藥組明顯少于西藥組。排除異質(zhì)性較大文獻(xiàn)后，結(jié)果提示MD：-1.76，95%CI：-1.99～-1.53，Z=15.15，P<0.000 01。

圖6 退熱時(shí)間Meta分析森林圖

2.2.2.5 炎性因子IL-6水平 IL-6指標(biāo)涉及到的4項(xiàng)研究[8,10,12,13]中無(wú)異質(zhì)性(P=0.87，I2=0%)，故以固定模型分析(圖7)。兩組IL-6水平差異明顯(MD=-5.58，95%CI：-5.89～-5.26，Z=34.69，P<0.000 01)，中西藥組明顯低于西藥組。

圖7 IL-6水平Meta分析森林圖

2.4偏倚分析結(jié)果對(duì)臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行漏斗圖繪制分析偏倚情況，如圖8、圖9所示，圖形呈上窄下寬的對(duì)稱倒漏斗狀，涉及臨床療效指標(biāo)樣本主要分布在中上部，涉及不良反應(yīng)指標(biāo)樣本主要分布在中右部。有個(gè)別樣本散落漏斗圖外，表示可能存在一些偏倚。

圖8 臨床療效漏斗圖

圖9 不良反應(yīng)發(fā)生情況漏斗圖

3 討論

MPP作為肺部常見(jiàn)發(fā)作性炎癥疾病，主要因支原體引起，起病急，傳染性強(qiáng)，可通過(guò)密切接觸或呼吸道飛沫傳染[18]。而兒童因免疫力低下，較易感染，以致14歲以下兒童患病率逐年攀升[19]。頭痛發(fā)熱、刺激性干咳、肺部偶有干濕啰音是其典型癥狀，因此在臨床研究中常以癥狀(咳嗽、啰音、發(fā)熱)消失時(shí)間作為臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)。MPP通過(guò)規(guī)范積極的抗感染治療且預(yù)后較好，可于短期內(nèi)痊愈，治愈率較高，但病程長(zhǎng)的特點(diǎn)，如發(fā)燒咳嗽最長(zhǎng)可達(dá)半個(gè)月以上，對(duì)患兒的學(xué)習(xí)生活造成嚴(yán)重不良影響，并且，若治療不及時(shí)，易使病情復(fù)發(fā)，甚至可能引發(fā)肺膿腫、胸腔積液、滲出性腦膜炎等并發(fā)癥[20]。因此對(duì)于小兒MPP安全有效的治療手段研究意義重大。目前，醫(yī)學(xué)上治療MPP常以抗感染藥物醫(yī)治，常見(jiàn)有大環(huán)內(nèi)酯類藥物和四環(huán)素類藥物，因四環(huán)素類藥物8歲以下兒童禁用，所以大環(huán)內(nèi)酯類藥物是治療小兒MPP主要藥物，但該類藥物有效性逐年下降，耐藥性逐年上升，且服用者常會(huì)出現(xiàn)惡心，腹痛，腹瀉、嘔吐等消化道不良發(fā)應(yīng)，也存在發(fā)生膽汁淤積、肝酶升高等肝毒性的可能[21]。有資料反映，有些中藥能夠抑制肺炎支原體，調(diào)節(jié)免疫力，用于醫(yī)治小兒MPP，可有效提高患者痊愈時(shí)間[22]。

MPP于中醫(yī)學(xué)上屬“喘嗽”范疇，發(fā)病機(jī)理主要指邪毒進(jìn)絡(luò)，淤積于肺，且肺朝百脈，導(dǎo)致氣滯血壅，熱邪壅肺，肺熱熾盛，煉液為痰瘀于肺絡(luò)，肺氣受阻所致肺癰病證[23]。中醫(yī)常以清肝瀉肺、化痰活血、化濁下氣等方法治療。Meta分析顯示，中西藥組臨床療效較西藥組明顯更好，不良反應(yīng)發(fā)生率較西藥組明顯更小，說(shuō)明中藥方劑用于小兒MPP輔助治療可有效緩解抗生素藥物引起的不良反應(yīng)，療效顯著；癥狀(咳嗽、啰音、發(fā)熱)消失時(shí)間比較，中西藥組明顯少于西藥組，說(shuō)明中藥方劑用于小兒MPP輔助治療對(duì)呼吸道黏膜保護(hù)、微循環(huán)及病情改善效果顯著，可加快恢復(fù)時(shí)間；MPP發(fā)病與免疫功能紊亂密切相關(guān)，病原體的侵入，引起患者免疫反應(yīng)，使炎癥因子IL-6水平異常升高[24]。本研究顯示，中西藥組IL-6水平明顯低于西藥組，說(shuō)明中藥方劑可調(diào)節(jié)患者免疫功能，改善炎癥反應(yīng)。

本研究針對(duì)臨床療效及不良反應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行異質(zhì)性來(lái)源探究發(fā)現(xiàn)，王世瑛等[14]文獻(xiàn)可能是各研究最大異質(zhì)性來(lái)源，原因可能是該文獻(xiàn)臨床有效率治療組(99%)與對(duì)照組(70%)差異過(guò)大，不良反應(yīng)率治療組(10%)與對(duì)照組(80%)差異過(guò)大，導(dǎo)致該項(xiàng)研究臨床療效及不良反應(yīng)指標(biāo)結(jié)果從整體中偏離。本研究納入文獻(xiàn)中有部分文獻(xiàn)對(duì)于盲法是否使用、分配是否隱藏及隨機(jī)方法表述不明確，且存在個(gè)別研究數(shù)據(jù)不夠嚴(yán)謹(jǐn)，這一局限性導(dǎo)致研究分析具有潛在偏倚風(fēng)險(xiǎn)。此外，納入研究質(zhì)量與Meta系統(tǒng)評(píng)價(jià)準(zhǔn)確性相關(guān)性較大，但本次納入研究質(zhì)量較高的僅有3篇。基于以上缺陷，實(shí)驗(yàn)者應(yīng)規(guī)范要求分配隱藏、盲法實(shí)施、隨機(jī)法應(yīng)用等項(xiàng)目，今后應(yīng)用準(zhǔn)確性更高的大樣本、多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步加以驗(yàn)證，為循證醫(yī)學(xué)提供最佳證據(jù)。