李高飛，沈 楊

(1.北京中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院精神科，北京 100038；2.北京市門頭溝區(qū)龍泉醫(yī)院精神科，北京 102399)

隨著年齡增長、生活環(huán)境和工作狀態(tài)變化，中老年人群更容易出現(xiàn)失眠、睡眠節(jié)律紊亂和多夢(mèng)等睡眠問題[1]。既往研究顯示，慢性失眠在中老年人群中普遍存在，且容易引起代謝相關(guān)疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和社會(huì)功能[2-3]。由于中老年慢性失眠患者對(duì)失眠認(rèn)知行為療法（CBT-I）的接受度較低，目前主要治療方法仍為藥物治療[4]。由于苯二氮?類藥物存在成癮和耐受的問題，且中老年人慢性失眠常常伴發(fā)焦慮、抑郁等問題，故在臨床中更傾向于使用抗抑郁藥進(jìn)行治療。但抗抑郁藥有可能會(huì)進(jìn)一步加重老年人肝代謝負(fù)擔(dān)[5-6]。因此，為了進(jìn)一步了解抗抑郁藥在治療中老年慢性失眠患者時(shí)對(duì)其肝功能的影響，本研究回顧分析既往109例患者的病例資料，觀察抗抑郁藥對(duì)其肝功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月至2019年12月北京中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的109例慢性失眠伴抑郁情緒的患者為研究對(duì)象進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)使用藥物的不同分為曲唑酮組（40例）、米氮平組（37例）和阿戈美拉汀組（32例）。曲唑酮組患者中男性30例，女性10例；平均年齡（65.61±12.14）歲；平均病程（10.12±7.43）年；首次服藥平均年齡（50.04±10.14）歲；平均服藥劑量（92.22±10.13）mg。米氮平組患者中男性28例，女性9例；平均年齡（66.65±11.72）歲；平均病程（9.80±8.76）年；首次服藥平均年齡（51.66±11.13）歲；平均服藥劑量（27.41±6.20）mg。阿戈美拉汀組患者中男性25例，女性7例；平均年齡（62.11±14.24）歲；平均病程（9.47±7.29）年；首次服藥平均年齡（52.85±8.81）歲；平均服藥劑量（42.60±7.84）mg。3組患者的性別、年齡、病程、首次服藥年齡、服藥劑量等一般資料的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)北京中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國際睡眠障礙分類第2版內(nèi)容簡介》[7]中關(guān)于慢性失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡＞55歲；③單一使用曲唑酮、阿戈美拉汀或米氮平治療；④抗抑郁藥物治療前肝功能水平正常，且未服用調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)氨酶的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有腦器質(zhì)性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及嚴(yán)重的內(nèi)分泌或代謝性疾病者；②合并其他精神障礙者（如酒精/物質(zhì)相關(guān)、精神發(fā)育遲滯等）；③存在肝、膽疾病、心血管疾病、腎病綜合征及其他重大軀體疾病史[8]。

1.2 研究方法 以患者開始使用抗抑郁藥物治療慢性失眠為隊(duì)列起點(diǎn)，回顧分析患者隨訪12個(gè)月內(nèi)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和總膽紅素（TBIL）的變化情況與相應(yīng)處理。編制臨床病例報(bào)告表，采集患者年齡、性別、民族、病程、首次服藥年齡、用藥史、ALT、AST、TBIL及處理方式等內(nèi)容并進(jìn)行記錄。曲唑酮組患者采用鹽酸曲唑酮片（沈陽福寧藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050223，規(guī)格：50 mg/片）睡前口服治療，50～150 mg/次，1次/d。米氮平組患者采用米氮平片（Merck Sharp& Dohme Ltd，國藥準(zhǔn)字J20150132，規(guī)格：30 mg/片）睡前口服治療，15～45 mg/次，1次/d。阿戈美拉汀組患者采用阿戈美拉汀片（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143375，規(guī)格：25 mg/片）睡前口服治療，25或50 mg/次，1次/d。3組患者均治療6個(gè)月，治療后隨訪12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較3組患者肝功能異常的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。于清晨采集患者空腹靜脈血5 mL，以12 000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min，取上清液進(jìn)行檢測(cè)。采用全自動(dòng)生化分析儀（日本東芝，型號(hào)：TBA-120FR）檢測(cè)ALT、AST和TBIL水平；肝功能異常嚴(yán)重程度分級(jí)[9-10]：ALT在40～60 U/L時(shí)，提示輕度肝功能異常；在60～90 U/L時(shí)，提示中度肝功能異常；＞90 U/L時(shí)，提示重度肝功能異常。②比較3組患者肝功能異常指標(biāo)變化。ALT參考范圍：9～40 U/L；AST參考范圍：15～40 U/L；TBIL參考范圍：2～20 μmol/L。超過參考范圍即定義為異常[11-12]。③比較3組不同程度肝功能異?；颊叩姆巹┝?。④比較3組患者肝功能異常的處理方式。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，兩兩比較采用Bonferroni法，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者肝功能異常發(fā)生率和嚴(yán)重程度比較 米氮平組患者肝功能異常嚴(yán)重程度比曲唑酮組、阿戈美拉汀組重，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；阿戈美拉汀組患者肝功能異常總發(fā)生率高于曲唑酮組、米氮平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 3組患者肝功能異常發(fā)生率和嚴(yán)重程度比較[例(%)]

2.2 3組患者肝功能異常指標(biāo)升高比較 3組患者ALT、AST、TBIL肝功能異常指標(biāo)升高情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 3組患者肝功能異常指標(biāo)升高比較[例(%)]

2.3 3組不同程度肝功能異?；颊叩姆巹┝勘容^ 低劑量使用時(shí)，阿戈美拉汀所致肝功能異常比例較高，米氮平未見異常。高劑量使用時(shí)，米氮平所致肝功能異常的比例顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。中等劑量使用時(shí)，曲唑酮和米氮平所致肝功能異常比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 3組不同程度肝功能異?；颊叩姆巹┝勘容^[例(%)]

2.4 肝功能異常的處理方式 本研究25例輕度肝功能異常者中，有18例為一過性ALT水平升高。在肝功能出現(xiàn)異常后，不作任何處理，部分患者異常指標(biāo)會(huì)在1～2個(gè)月內(nèi)恢復(fù)到正常范圍內(nèi)。有5例患者在連續(xù)監(jiān)測(cè)肝功能異常3個(gè)月后，經(jīng)減藥或換藥后，次月肝功能恢復(fù)正常；另有2例患者，隨訪后肝功能異常逐步加重，給予減藥處理，次月肝功能恢復(fù)正常。在11例中度肝功能異常者中，7例經(jīng)減藥或換藥后，1～2個(gè)月內(nèi)肝功能恢復(fù)正常范圍。有4例患者，在不調(diào)整藥物的情況下，給予葡醛內(nèi)酯片、雙環(huán)醇片等藥物治療，肝功能在1～2個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常，其中2例患者TBIL未恢復(fù)。2例肝功能重度異常者，逐步減藥換藥，肝功能恢復(fù)正常。所有受試者在末次監(jiān)測(cè)時(shí)，肝功能均恢復(fù)正常，提示上述處理方式有效。

3 討論

本研究患者服用曲唑酮、阿戈美拉汀和米氮平3種抗抑郁藥均出現(xiàn)了不同程度的肝功能異常，這與既往研究一致[13]。在65歲以上人群中，由于大多數(shù)具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥或抗精神病藥有抗膽堿能的特點(diǎn)，并不適用于老年慢性失眠患者[14-15]。盡管部分研究顯示，褪黑素和褪黑素受體激動(dòng)劑顯示出一定的療效和耐受性，但由于中老年患者肝功能異常的變化比青年患者要更敏感，相關(guān)藥物并未被指南推薦[16]。

抗抑郁藥在使用過程中均具有一定程度的肝臟毒性。在出現(xiàn)肝功能異?；虼嬖诟喂δ苷系K的癥狀和體征立即停止用藥后，早期的肝功能異常是可逆的[17-18]。因此，在使用抗抑郁藥時(shí)，需定期檢測(cè)肝功能。其次，使用具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥治療慢性失眠依然存在很多問題。盡管有研究表明，曲唑酮和米氮平治療慢性失眠具有良好的療效和耐受性[19-20]。但是并沒有任何指南對(duì)相關(guān)藥物做出明確的推薦。因此，在臨床中應(yīng)謹(jǐn)慎使用這些藥物。