王 玨 陳賽君 詹錦勇 徐開穎 魏秀芝 劉亞輝 賁志飛

近年來，乳腺癌發(fā)病率逐年上升且呈年輕化趨勢(shì)，嚴(yán)重危害廣大女性的身體健康。隨著乳腺癌篩查技術(shù)的發(fā)展，乳腺癌的檢出率雖然明顯增高，但晚期患者的長(zhǎng)期生存率仍不佳，故乳腺癌的生物學(xué)指標(biāo)越來越受到關(guān)注。三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是特指在免疫組化檢測(cè)中 ER、PR、HER-2 表達(dá)均為陰性的一種特殊類型的乳腺癌，其好發(fā)于年輕女性，具有高侵襲性、高復(fù)發(fā)率、高病死率及對(duì)內(nèi)分泌治療和靶向治療均不敏感的特點(diǎn)［1］，但其對(duì)術(shù)前新輔助化療較為敏感，因此早期鑒別TNBC 對(duì)制定合理的治療方案尤為重要。聲觸診組織成像定量（virtual touch tissue imaging quantification，VTIQ）技術(shù)是近年興起的超聲新技術(shù)，其利用短周期脈沖聲壓在組織內(nèi)部產(chǎn)生局部位移，能較準(zhǔn)確地檢測(cè)病灶的橫向剪切波的速度，已成為診斷乳腺癌的重要超聲輔助手段［1］。本研究通過多因素Logistic 回歸分析構(gòu)建常規(guī)超聲聯(lián)合VTIQ 技術(shù)診斷三陰性乳腺癌的預(yù)測(cè)模型，旨在為臨床制定更合理的治療方案提供參考。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2017 年9 月至2019 年9 月我院經(jīng)手術(shù)病理確診的乳腺癌女性患者170 例，年齡24～84 歲，平均（52.23±10.91）歲；腫塊最大徑 0.67～5.25 cm，平均（2.36±1.06）cm。其中TNBC患者36例（TNBC組），平均年齡（51.88±12.32）歲，腫塊平均最大徑（2.60±1.21）cm；非TNBC 患者134例（non-TNBC 組），平均年齡（52.32±10.54）歲，腫塊平均最大徑（2.30±1.01）cm。兩組年齡、腫塊最大徑比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入標(biāo)準(zhǔn)：①雙側(cè)乳腺均同時(shí)接受常規(guī)超聲及VTIQ 檢查；②所有患者為單發(fā)病灶，或多發(fā)病灶中僅其中一個(gè)確診為惡性；③所有病灶檢查前未進(jìn)行放化療及內(nèi)分泌治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①超聲、病理及免疫組化檢查資料不齊全者；②腫塊以囊性成分為主；③病灶內(nèi)存在大片鈣化；④病灶最大徑≥8 cm；⑤多發(fā)性或彌漫性乳腺癌。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者術(shù)前均簽署知情同意書。

二、儀器與方法

使用西門子Acuson S 3000 彩色多普勒超聲診斷儀，9L4 探頭，頻率 4～9 MHz；配備 VTIQ 成像軟件。患者取仰臥位或?qū)?cè)后斜臥位，并將手臂上抬，先行常規(guī)超聲觀察乳腺腫塊形態(tài)、邊緣、邊界、內(nèi)部回聲、微鈣化、后方回聲、血流情況等特征；然后在乳腺腫塊最大切面進(jìn)行VTIQ 檢查，先觀察圖像質(zhì)量控制模式，如目標(biāo)區(qū)域?yàn)榫鶆蚓G色或少許黃色，則在速度成像模式下于病灶內(nèi)隨機(jī)測(cè)量4～6 次剪切波速度（SWV），測(cè)得腫塊的SWV 最大值、平均值、最小值，同時(shí)在遠(yuǎn)離腫塊周邊獲取正常乳腺組織的SWV 值，計(jì)算腫塊SWV 平均值與正常乳腺組織SWV 比值（SWV 平均值/正常值）；均重復(fù)測(cè)量2～3 次取其均值。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、兩組常規(guī)超聲特征比較

兩組腫塊形態(tài)、邊緣、微鈣化、后方回聲比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表1和圖1，2。

表1 兩組常規(guī)超聲特征比較 例

二、兩組VTIQ各參數(shù)比較

兩組 SWV 最大值、SWV 平均值、SWV 最小值、SWV 平均值/正常值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。見表 2 和圖 1，2。SWV 最大值、SWV 平均值、SWV 最小值及 SWV 平均值/正常值鑒別 TNBC 的曲線下面積分別為 0.784、0.766、0.703、0.751，其中SWV最大值的診斷效能最佳，當(dāng)SWV最大值＜6.98 m/s時(shí)診斷敏感性為73.1%，特異性為83.3%。見圖3。

圖1 TNBC組常規(guī)超聲及VTIQ圖

圖2 non-TNBC組常規(guī)超聲及VTIQ圖

圖3 VTIQ 各參數(shù)鑒別TNBC的ROC曲線圖

表2 兩組VTIQ各參數(shù)比較（）

表2 兩組VTIQ各參數(shù)比較（）

SWV：剪切波速度

組別TNBC組non-TNBC組t值P值SWV最大值（m/s）6.21±0.94 7.36±1.07-5.81＜0.01 SWV平均值（m/s）4.76±0.89 5.75±1.10-4.97＜0.01 SWV最小值（m/s）3.59±1.08 4.39±1.07-4.02＜0.01 SWV平均值/正常值3.23±1.08 4.52±1.47-5.80＜0.01

三、預(yù)測(cè)模型的建立及其鑒別TNBC的診斷效能

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的4種常規(guī)超聲特征及SWV 最大值納入多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，SWV 最大值＜6.98 m/s、形態(tài)規(guī)則、邊緣不光整伴分葉和后方回聲增強(qiáng)均是鑒別TNBC 的 獨(dú) 立 影 響 因 素（OR=0.321、3.874、6.828、6.525）。建立的預(yù)測(cè)模型為：Logit（P）=3.764-1.137*SWV最大值＜6.98 m/s+1.354*形態(tài)規(guī)則+1.921*邊緣不光整伴分葉+1.876*后方回聲增強(qiáng)。ROC 曲線分析顯示，該預(yù)測(cè)模型鑒別TNBC 的敏感性、特異性、陽性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值分別為80.6%、85.7%、72.0%、87.6%，曲線下面積為0.869。

討 論

TNBC 是乳腺癌中預(yù)后較差的一類，其病理分化程度低，侵襲性和轉(zhuǎn)移率高，且對(duì)內(nèi)分泌和靶向藥物治療敏感度欠佳。研究［2-3］表明新輔助化療可縮小TNBC 原發(fā)腫瘤的體積，降低其分期，改善患者的預(yù)后，故術(shù)前早期診斷對(duì)于TNBC 患者治療方案的選擇及預(yù)后預(yù)測(cè)具有重要意義。

本研究對(duì)常規(guī)超聲特征行單因素分析顯示，病灶形態(tài)、邊緣、微鈣化、后方回聲對(duì)鑒別TNBC 有臨床價(jià)值。TNBC 病灶形態(tài)規(guī)則、邊緣成角/毛刺少可能與TNBC腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)方式有關(guān)。有學(xué)者［4-5］認(rèn)為腫塊形態(tài)規(guī)則是因?yàn)門NBC 生長(zhǎng)迅速導(dǎo)致其尚未產(chǎn)生癌周反應(yīng)，也可能與其邊緣呈膨脹性生長(zhǎng)方式有關(guān)，本研究結(jié)果與之相符。研究［5］表明，TNBC 病灶邊緣成角/毛刺較少是因?yàn)槠渲饕斐蒀ooper 韌帶的移位（而非破壞），對(duì)周邊組織呈“推擠式”或“膨脹性”生長(zhǎng)。本研究結(jié)果顯示TNBC 內(nèi)部微鈣化較少見，與劉瑾瑾等［1］、魏晏平等［6］研究結(jié)果一致，但也有文獻(xiàn)［7］報(bào)道TNBC 與非TNBC 微鈣化方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是因?yàn)槌晫?duì)部分微鈣化的顯示欠佳，檢出重復(fù)性較差。本研究結(jié)果顯示TNBC 后方回聲以增強(qiáng)為主，分析原因?yàn)門NBC 內(nèi)部易出現(xiàn)壞死、液化、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，再加上其為富細(xì)胞、少纖維組織的腫瘤，當(dāng)病灶較均一時(shí)，反射較少，后方回聲衰減較輕。

TNBC 常規(guī)超聲多表現(xiàn)為形態(tài)規(guī)則、邊緣不光整伴分葉、后方回聲增強(qiáng)等，與部分乳腺良性腫塊（不典型的纖維腺瘤、腺病等）難以鑒別。在常規(guī)超聲基礎(chǔ)上結(jié)合超聲彈性成像綜合分析有助于減少TNBC 的誤診。VTIQ 技術(shù)是新一代彈性成像技術(shù)，具有客觀、可重復(fù)性較好、受操作者影響較小等優(yōu)點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于乳腺癌的篩查。本研究結(jié)果顯示，TNBC 組SWV最大值、SWV 平均值、SWV 最小值、SWV 平均值/正常值均小于non-TNBC 組（均P＜0.05）；且SWV 最大值＜6.98 m/s 的診斷效能最高，與劉瑾瑾等［1］研究結(jié)果一致。研究［8］表明ER、PR 的陽性表達(dá)與乳腺癌內(nèi)部的微鈣化形成呈顯著正相關(guān)，而微鈣化是導(dǎo)致病灶硬度增加的重要因素。HER-2 過表達(dá)時(shí)原癌基因激活，導(dǎo)致腫塊向腺體外浸潤(rùn)范圍增大，最終引起腫塊周圍膠原結(jié)締組織的增生和聚集，膠原組織的增加在腫塊的硬度變化上發(fā)揮了關(guān)鍵作用［8-9］，TNBC 患者 ER、PR、HER-2均為陰性，故腫塊硬度較低。另外，TNBC 生長(zhǎng)速度快，影像學(xué)上易呈現(xiàn)良性腫塊的特征，診斷時(shí)常已處于晚期，腫瘤內(nèi)部出現(xiàn)出血、液化、壞死等表現(xiàn)亦可導(dǎo)致其硬度減低。

由于TNBC 與非TNBC 的超聲表現(xiàn)存在一定的交叉重疊性，目前多以檢查者的主觀經(jīng)驗(yàn)定性分析為主，尚無統(tǒng)一的定量預(yù)測(cè)方法。本研究對(duì)兩者進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，成功篩選出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的超聲參數(shù)，即SWV 最大值＜6.98 m/s、形態(tài)規(guī)則、邊緣不光整伴分葉和后方回聲增強(qiáng)，并建立了回歸模型，該模型的敏感性、特異性、陽性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值分別為80.6%、85.7%、72.0%、87.6%，曲線下面積為0.869，表明該預(yù)測(cè)模型對(duì)TNBC 有較高的鑒別診斷效能。

本研究的局限性：①未考慮腫瘤的病理類型、組織學(xué)分級(jí)、臨床分期等因素對(duì)結(jié)果的影響，需進(jìn)一步細(xì)化分組研究；②由于VTIQ 對(duì)較大病灶采用多組隨機(jī)然后取平均值的測(cè)量方法，測(cè)量位置不同可能導(dǎo)致測(cè)值有差異；③樣本量小；后期需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步完善。

綜上所述，SWV 最大值＜6.98 m/s、形態(tài)規(guī)則、邊緣不光整伴分葉和后方回聲增強(qiáng)是TNBC 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素；常規(guī)超聲聯(lián)合VTIQ 參數(shù)建立的Logistic 回歸模型對(duì)TNBC有較高的診斷效能，可為預(yù)測(cè)TNBC提供重要參考。