海軍軍醫(yī)大學(xué)衛(wèi)生勤務(wù)學(xué)系軍隊(duì)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室(200433)

朱榮慧 許金芳 王 睿 吳 騁△

在醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)采集與獲取過程中，經(jīng)常會(huì)碰到缺失值。例如，創(chuàng)新藥開發(fā)臨床試驗(yàn)中，導(dǎo)致缺失值的原因可能有受試者失訪、或受試者由于不良事件、對(duì)干預(yù)措施的不耐受或缺乏療效等原因中途退出試驗(yàn)[1]。缺失值不僅會(huì)給統(tǒng)計(jì)分析和結(jié)果解釋帶來挑戰(zhàn)，而且可能會(huì)對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果造成偏倚，使其代表性和真實(shí)性受到影響[2]。對(duì)于缺失值處理的問題，歐洲藥品管理局于2010年發(fā)布了《確證性臨床試驗(yàn)中缺失數(shù)據(jù)處理指南》[3]。同年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)發(fā)布了《臨床試驗(yàn)中缺失數(shù)據(jù)的預(yù)防和處理》報(bào)告[4]，該報(bào)告推薦了合適的研究設(shè)計(jì)和隨訪方法來減少臨床試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)缺失，以及有效處理結(jié)果分析中缺失數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)方法。2016年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心頒布了《藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》[5]。該原則指出“在試驗(yàn)的計(jì)劃、執(zhí)行過程中應(yīng)有必要的措施盡量避免缺失值的發(fā)生，在分析和報(bào)告中要正確處理缺失數(shù)據(jù)，否則會(huì)造成潛在的偏倚”。由此可見，在醫(yī)學(xué)研究中適當(dāng)處理缺失值已越來越引起關(guān)注。

缺失值通?？筛鶕?jù)Rubin和Little提出的缺失機(jī)制分為三類，分別是完全隨機(jī)缺失(missing completely at random，MCAR)、隨機(jī)缺失(missing at random，MAR)和非隨機(jī)缺失(missing not at random，MNAR)[6]。根據(jù)缺失模式分為兩類：特殊缺失模式(special missingness pattern)和任意缺失模式(arbitrary missingness pattern)[4]，特殊缺失模式包括單變量缺失模式(univariate missingness pattern)和單調(diào)缺失模式(monotone missingness pattern)。也可以使用因果圖(causal diagrams)來描述數(shù)據(jù)缺失的機(jī)制[7-8]。不同的缺失類型，其填補(bǔ)方法往往不同。本文將在簡(jiǎn)要介紹常用缺失值處理方法的基礎(chǔ)上重點(diǎn)綜述應(yīng)用較廣的多重填補(bǔ)的步驟、方法及其進(jìn)展，以期為研究者提供參考。

常用缺失值處理方法

臨床試驗(yàn)中常用的缺失值處理方法有完全記錄分析(complete-case analysis)、單一填補(bǔ)(single value imputation)和多重填補(bǔ)(multiple imputation)。

1.完全記錄分析

完全記錄分析也稱為成組刪除法，是指從分析中刪除有缺失數(shù)據(jù)的觀測(cè)對(duì)象，即僅對(duì)沒有缺失數(shù)據(jù)的觀測(cè)對(duì)象進(jìn)行分析。此方法簡(jiǎn)單易行，但由于刪除有缺失數(shù)據(jù)的觀測(cè)對(duì)象使樣本量減少，可能會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果的代表性和準(zhǔn)確性，并導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)功效下降[9]。但完全記錄分析在缺失機(jī)制為MCAR且缺失比例較低時(shí)的估計(jì)結(jié)果較好[10]。

2.單一填補(bǔ)

單一填補(bǔ)是指用單個(gè)數(shù)值填補(bǔ)缺失值，形成完整的數(shù)據(jù)集后再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。常用的方法有均數(shù)填補(bǔ)法(mean imputation)和末次觀測(cè)結(jié)轉(zhuǎn)法(last observation carried forward，LOCF)。均數(shù)填補(bǔ)法未考慮缺失值的不確定性、減小了數(shù)據(jù)變異性和估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)誤[11]、夸大了估計(jì)精度，可能會(huì)導(dǎo)致I類錯(cuò)誤，但在MCAR缺失機(jī)制下對(duì)均數(shù)的估計(jì)結(jié)果較準(zhǔn)確[9]。LOCF是指用末次觀測(cè)數(shù)據(jù)填補(bǔ)缺失值，通常用于縱向數(shù)據(jù)(又稱多次重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù))或生存數(shù)據(jù)中缺失值的填補(bǔ)。LOCF填補(bǔ)過程較簡(jiǎn)單，但在多數(shù)情況下，該方法的I類錯(cuò)誤難以控制，即使在MCAR缺失機(jī)制下，其檢驗(yàn)效能和估計(jì)誤差仍不穩(wěn)定[12]。

3.多重填補(bǔ)

多重填補(bǔ)旨在基于一個(gè)或多個(gè)模型填補(bǔ)缺失數(shù)據(jù)，并正確反映與“填補(bǔ)”過程相關(guān)的不確定性[13]。該方法不是為每個(gè)缺失觀測(cè)填補(bǔ)單個(gè)值，而是根據(jù)缺失觀測(cè)的預(yù)測(cè)分布生成一組填補(bǔ)值，從而生成不同的填補(bǔ)數(shù)據(jù)集。然后再對(duì)每個(gè)填補(bǔ)數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析，并通過Rubin法則合并分析結(jié)果[13]。多重填補(bǔ)主要包括以下三個(gè)步驟[1]：第一步，選擇可能有助于填補(bǔ)缺失數(shù)據(jù)的自變量，對(duì)缺失變量進(jìn)行多次填補(bǔ)，創(chuàng)建多個(gè)不同的填補(bǔ)數(shù)據(jù)集，其中自變量應(yīng)包括后續(xù)分析模型中的所有變量，以及能使MAR假設(shè)合理的輔助變量；第二步，采用既定的統(tǒng)計(jì)分析方法分別對(duì)每個(gè)填補(bǔ)數(shù)據(jù)集進(jìn)行結(jié)果的關(guān)聯(lián)估計(jì)，因此可計(jì)算估計(jì)系數(shù)和相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)誤，作為每個(gè)填補(bǔ)數(shù)據(jù)集的關(guān)聯(lián)度量；第三步，通過Rubin法則和相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)誤合并每個(gè)填補(bǔ)數(shù)據(jù)集的關(guān)聯(lián)估計(jì)，得到最終的分析結(jié)果。相比于單一填補(bǔ)方法，多重填補(bǔ)具有一定優(yōu)勢(shì)：第一，考慮了缺失值的不確定性；第二，由于最終的關(guān)聯(lián)估計(jì)是根據(jù)每個(gè)填補(bǔ)數(shù)據(jù)集估計(jì)系數(shù)的平均值得到的，減小了抽樣誤差，從而得到了更精確的點(diǎn)估計(jì)值[4]；第三，最終分析模型中不包括的輔助變量也可以用于填補(bǔ)模型[13]，從而可使MAR的假設(shè)更合理；最后，雖然多重填補(bǔ)假定的缺失機(jī)制為MAR，但也能處理缺失機(jī)制為MCAR或MNAR的缺失數(shù)據(jù)[14]?；谝陨蟽?yōu)點(diǎn)，多重填補(bǔ)方法已廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)研究的缺失值處理中。

多重填補(bǔ)方法類型及其比較

根據(jù)需填補(bǔ)變量的數(shù)量、資料類型不同，進(jìn)行多重填補(bǔ)的方法不同[15]，對(duì)于單變量填補(bǔ)，若缺失變量為連續(xù)型，可采用線性回歸模型(linear regression model)和預(yù)測(cè)均數(shù)匹配(predictive mean matching，PMM)；若缺失變量為分類變量，可采用logistic回歸模型(logistic regression model)。對(duì)于多變量填補(bǔ)，即有多個(gè)變量含有缺失值，可采用基于鏈?zhǔn)椒匠痰亩嘀靥钛a(bǔ)(MI by chained equations，MICE)，又稱為完全條件規(guī)范(fully conditional specification，F(xiàn)CS)；或采用多變量正態(tài)填補(bǔ)(multivariate normal imputation，MVNI)。上述幾種多重填補(bǔ)方法的簡(jiǎn)要說明及優(yōu)缺點(diǎn)總結(jié)如表1。有研究認(rèn)為不同的多重填補(bǔ)方法，主要取決于缺失變量的類型(連續(xù)型或分類型)、包括在預(yù)測(cè)模型中的協(xié)變量的類型以及缺失模式的類型(單調(diào)性或非單調(diào)性)[16]。也有研究根據(jù)填補(bǔ)方法的復(fù)雜程度將多重填補(bǔ)分類為單值填補(bǔ)、單調(diào)填補(bǔ)、基于鏈?zhǔn)椒匠痰亩嘀靥钛a(bǔ)和馬爾科夫鏈蒙特卡羅法[14]。

表1 不同多重填補(bǔ)方法的比較

多重填補(bǔ)法的進(jìn)展

隨著計(jì)算機(jī)和多重填補(bǔ)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的新技術(shù)逐漸應(yīng)用到醫(yī)學(xué)研究缺失值的填補(bǔ)中。如Bartlett等[21]提出了修正的FCS—分析模型兼容的完全條件規(guī)范(substantive-model compatible fully conditional specification，SMC-FCS)。他們認(rèn)為當(dāng)分析模型包含非線性特征或交互時(shí)，由于填補(bǔ)模型和分析模型的不兼容，使用基于FSC算法的填補(bǔ)模型可能會(huì)得到有偏估計(jì)，所以提出根據(jù)與分析模型兼容的填補(bǔ)模型對(duì)每個(gè)協(xié)變量進(jìn)行填補(bǔ)。雖然分析模型和填補(bǔ)模型的兼容性并不能保證填補(bǔ)模型一定是正確或規(guī)范說明的，但保證了模型間的假設(shè)不相互沖突，從而減少了參數(shù)估計(jì)中的偏倚。Anneke等[22]將SMC-FCS應(yīng)用到由連續(xù)型變量衍生的不完整二分類變量的多重填補(bǔ)中，他們比較了5種不同的多重填補(bǔ)方法—使用logistic回歸模型填補(bǔ)二分類變量、使用線性回歸模型填補(bǔ)連續(xù)型變量后再歸類生成二分類變量、使用FCS同時(shí)填補(bǔ)連續(xù)型和二分類變量、使用MVNI同時(shí)填補(bǔ)連續(xù)型和二分類變量以及使用SMC-FCS進(jìn)行填補(bǔ)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除了計(jì)算時(shí)間較長(zhǎng)外，SMC-FCS優(yōu)于所有其他方法。Md[23]等介紹和比較了12種基于FCS和MVNI的多重填補(bǔ)方法，為處理縱向研究中的缺失值提供了多種可供選擇的方法。

多重填補(bǔ)技術(shù)本身的應(yīng)用范圍也越來越廣，如Rushani[24]等比較研究了多種多重填補(bǔ)方法填補(bǔ)三水平(three-level)數(shù)據(jù)缺失的效果，為如何填補(bǔ)三水平缺失數(shù)據(jù)推薦了可行的多重填補(bǔ)方法。Matthew[25]等針對(duì)分散式數(shù)據(jù)藥品安全網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的系統(tǒng)性缺失混雜因素的處理，基于多重填補(bǔ)方法提出了利用“驗(yàn)證數(shù)據(jù)庫”來填補(bǔ)“缺失數(shù)據(jù)庫”的方法，減小了傳統(tǒng)上每個(gè)數(shù)據(jù)庫先單獨(dú)分析再使用meta分析匯總估計(jì)效果的方法可能會(huì)帶來的估計(jì)偏倚。

對(duì)于多重填補(bǔ)過程中可能會(huì)遇到的程序崩潰問題，White等[26]對(duì)于完美預(yù)測(cè)問題，提出了增強(qiáng)數(shù)據(jù)方法，即通過增加一些額外的“偽觀測(cè)”(pseudo-observations)來解決完美預(yù)測(cè)的問題。Nguyen等[27]則針對(duì)完美預(yù)測(cè)和共線性兩個(gè)問題，概述了包括填補(bǔ)復(fù)合變量而非單個(gè)變量，引入先驗(yàn)信息，以及改變填補(bǔ)模型形式等解決策略。

隨著多重填補(bǔ)和其他缺失值處理技術(shù)的不斷發(fā)展，對(duì)如何規(guī)范化處理和報(bào)告缺失數(shù)據(jù)越來越引起研究者的關(guān)注。Lee等[28]提出并說明了觀察性研究缺失數(shù)據(jù)的處理和報(bào)告框架(treatment and reporting of missing data in observational studies framework，TARMOS)。該框架由三個(gè)步驟組成：制定分析計(jì)劃，指定分析模型以及如何處理缺失數(shù)據(jù)。其中，需重點(diǎn)考慮完全記錄分析是否有效，多重填補(bǔ)或其替代方法是否會(huì)帶來益處，以及對(duì)缺失機(jī)制進(jìn)行敏感性分析是否必要等問題；檢查數(shù)據(jù)，檢查分析計(jì)劃中列出的方法是否合適，并進(jìn)行預(yù)先計(jì)劃的分析；報(bào)告結(jié)果，包括對(duì)缺失數(shù)據(jù)的描述、如何處理缺失數(shù)據(jù)的詳細(xì)信息以及所有分析結(jié)果，并根據(jù)缺失數(shù)據(jù)和臨床相關(guān)性進(jìn)行解釋。此框架為研究者如何仔細(xì)考慮缺失數(shù)據(jù)和分析假設(shè)提供了結(jié)構(gòu)化的參考，是對(duì)STROBE聲明[29](strengthening the reporting of observational studies in epidemiology)的有效補(bǔ)充。

結(jié) 語

本文從醫(yī)學(xué)研究中數(shù)據(jù)的缺失機(jī)制和模式出發(fā)，簡(jiǎn)單介紹了常用的缺失值處理方法，重點(diǎn)介紹了較為常用的多重填補(bǔ)技術(shù)的基本思想和步驟，總結(jié)了多重填補(bǔ)方法及其優(yōu)缺點(diǎn)，以及多重填補(bǔ)的進(jìn)展。雖然多重填補(bǔ)技術(shù)在缺失值填補(bǔ)中的應(yīng)用越來越廣泛，但是國(guó)內(nèi)卻很少有研究在應(yīng)用多重填補(bǔ)時(shí)考慮進(jìn)行敏感性分析來檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的缺失機(jī)制以及填補(bǔ)方法的穩(wěn)健性[30]。因此，在多重填補(bǔ)技術(shù)越來越多地被應(yīng)用的同時(shí)，建議研究者更加關(guān)注敏感性分析的問題。