王天園，李博*，趙國楨，4，胡晶，王宏，馮碩，張會娜

慢性萎縮性胃炎是慢性胃炎的一種，系指胃黏膜上皮遭受反復(fù)損害，導(dǎo)致固有腺體減少，伴或不伴纖維替代、腸腺化生和/或假幽門腺化生（IM）的一種慢性胃部疾病[1]，若同時伴有中重度腸上皮化生及不典型增生則稱為癌前病變。慢性萎縮性胃炎的發(fā)病率逐年升高，且在不同國家和地區(qū)之間存在較大差異，并與胃癌發(fā)病率呈正相關(guān)[2]。有證據(jù)表明，慢性萎縮性胃炎的發(fā)生與幽門螺桿菌感染密切相關(guān)，同時發(fā)病率隨年齡增長而逐漸增高[3]。慢性萎縮性胃炎患者臨床常無明顯癥狀或表現(xiàn)出消化不良、上腹疼痛、上腹脹滿等非特異性癥狀，這些癥狀均可被歸結(jié)于中醫(yī)學(xué)的“胃脘痛”“痞滿”等范疇。目前對于慢性萎縮性胃炎的臨床研究數(shù)量逐年增多。本文結(jié)合實際醫(yī)患共建臨床方案，對慢性萎縮性胃炎的臨床研究方案進行方法學(xué)探討，以規(guī)范其臨床研究，為未來中藥治療的相關(guān)方案設(shè)計提供更多參考。

1 臨床試驗概念

臨床試驗研究疾病的診斷、治療、預(yù)防和預(yù)后，是以患者主要研究對象的科學(xué)研究活動，目的是確定試驗藥物或治療方法等的效果和安全性[4]。在實際情況中，臨床試驗的結(jié)果會受到處理因素和非處理因素的影響，臨床試驗研究就是為了通過控制非處理因素對結(jié)果的影響，從而能夠得到治療方法或藥物所引起的效應(yīng)[5]。

2 臨床試驗設(shè)計優(yōu)化的目的與意義

中醫(yī)藥在治療慢性萎縮性胃炎及胃癌前病變方面具有一定的優(yōu)勢，臨床試驗表明，中藥可以控制、減緩慢性萎縮性胃炎的進展，甚至在一定情況下有可能逆轉(zhuǎn)萎縮的病變[6]。目前臨床針對中藥治療慢性萎縮性胃炎療效的研究雖取得一定進展，但大樣本臨床研究數(shù)量較少、質(zhì)量偏低[7]，而中醫(yī)藥的有效性、科學(xué)性需要用國際公認(rèn)的方法和標(biāo)準(zhǔn)去衡量、解析和評價，故規(guī)范中藥治療慢性萎縮性胃炎的臨床試驗設(shè)計意義重大。

PICOS原則是臨床對照研究設(shè)計中5個不可或缺的關(guān)鍵要素，是Participants（研究對象）、Intervention（干預(yù)措施）、Comparison（對照措施）、Outcome（結(jié)局指標(biāo)）及Study design（研究類型）的首字母縮寫。該原則是各類臨床研究設(shè)計應(yīng)遵循的基本要素，由系統(tǒng)評價方法學(xué)推薦使用[8-9]，臨床試驗設(shè)計遵循PICOS原則是保障試驗質(zhì)量的基本。本文以“敘事醫(yī)學(xué)理念下醫(yī)患共建評價中西醫(yī)治療胃癌前病變隨機對照試驗真實療效的臨床研究”方案設(shè)計為例，遵循循證醫(yī)學(xué)理念，根據(jù)PICOS原則對中醫(yī)藥臨床試驗的方法學(xué)存在問題和中藥治療慢性萎縮性胃炎臨床試驗設(shè)計進行探討，為臨床研究者設(shè)計中藥治療慢性萎縮性胃炎臨床試驗方案提供參考。

本文價值：

本文對中藥治療慢性萎縮性胃炎的臨床試驗方案設(shè)計提出方法學(xué)建議，特別是關(guān)于結(jié)局指標(biāo)的選擇，基于綜合評價的趨勢，團隊研發(fā)了醫(yī)患共建式循證臨床療效評價系統(tǒng)，使臨床診治和科學(xué)研究決策建立在當(dāng)前最佳研究證據(jù)、臨床專業(yè)知識等相結(jié)合的基礎(chǔ)上。未來將在臨床試驗中不斷進行驗證、更新和修正，最終制定符合中醫(yī)藥特色并被國際公認(rèn)的療效評價指標(biāo)，促進中藥治療慢性萎縮性胃炎臨床試驗質(zhì)量的提升，為中醫(yī)臨床研究進行良性轉(zhuǎn)化提供新思路，推動中醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展。

3 研究總體設(shè)計

根據(jù)研究目的，首先確定研究的性質(zhì)、證據(jù)級別等問題。一般采用多中心、雙盲、優(yōu)效/非劣效檢驗、真實世界隨機對照臨床試驗方法進行療效評價，未設(shè)計盲法者應(yīng)說明理由或擬采取的補救措施。需要在設(shè)計文案中對總體設(shè)計進行表述，結(jié)合PICOS原則對研究對象、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、設(shè)計研究類型進行詳細闡述。

3.1 確定研究對象（P） 臨床試驗的研究首先要確定研究對象即患病人群，而非人的細胞、組織、離體器官等[10]，因此要考慮到患病人群的安全性以及人的社會性因素和心理因素對試驗的影響。納入的病例應(yīng)該符合國內(nèi)外最新、最具權(quán)威性的指南診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)設(shè)計為在符合納入標(biāo)準(zhǔn)前提下，排除有可能對研究不利、有混雜因素或其他不滿足試驗要求的特殊情況，而不是與納入標(biāo)準(zhǔn)對立[11]。納入標(biāo)準(zhǔn)如：（1）慢性萎縮性胃炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國慢性胃炎共識意見（2017 年，上海）》[3]和《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識意見》[12]；（2）經(jīng)內(nèi)鏡診斷、病理診斷或特殊成像方法發(fā)現(xiàn)黏膜病理組織學(xué)改變；（3）具有3個月內(nèi)三甲醫(yī)院的胃鏡和病理診斷報告，黏膜上皮明確有萎縮、腸化、上皮內(nèi)瘤變（異型增生）等病變；（4）年齡30～70歲；（5）患者或家屬知曉研究內(nèi)容，并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠或準(zhǔn)備妊娠者；（2）急性腦血管病變患者；（3）此前做過外科手術(shù)或遭受重大創(chuàng)傷患者；（4）入選時存在已知的惡性腫瘤或者高級別上皮內(nèi)瘤變以及更嚴(yán)重病變患者；（5）嚴(yán)重慢性心、肝、腎功能不全及免疫缺陷者；（6）有重大精神疾病，難以控制自己的行動，無法配合的患者。

3.2 設(shè)計研究類型（S） 目前，隨著國內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)臨床研究的大量開展，隨機對照試驗（RCT）成為評估醫(yī)學(xué)干預(yù)措施臨床療效較為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)方法之一[13]，RCT有較強的評價干預(yù)措施效果能力，其中多中心RCT是療效評估的有效方法之一，可以減少數(shù)據(jù)偏差和試驗的局限性，是治療性臨床試驗的首選?？筛鶕?jù)具體情況考慮治療性研究中的隊列研究，或者選擇真實世界研究的設(shè)計。設(shè)計步驟：（1）分組：一般將入選患者分為試驗組和對照組，也可根據(jù)具體情況將之分為3組或不同劑量組等。（2）隨機化：隨機化概念由FISHER[14]首次提出，目的是基于已知和未知的危險因素，在對試驗對象分組過程中消除研究者導(dǎo)致的偏倚，試圖產(chǎn)生具有可比性的組別，降低假陽性錯誤概率[15]。實現(xiàn)患者選擇的隨機化可采用隨機數(shù)字表法：首先通過SAS 9.1統(tǒng)計軟件的PROC PLAN 過程編程產(chǎn)生隨機數(shù)字，并按照就診順序給受試者編號；隨后生成隨機數(shù)字表，將程序產(chǎn)生的隨機分組結(jié)果打印出來，制訂編碼，將受試者分配至試驗組或?qū)φ战M，隨機表及應(yīng)急信封均封藏在不透光的信封中，交由組長單位和申辦者保存?？梢愿鶕?jù)具體情況產(chǎn)生隨機序列，并在文中表述清晰。（3）樣本量的估算：合適的樣本量是評價臨床試驗質(zhì)量的依據(jù)之一，對于確證性臨床試驗，樣本量是試驗設(shè)計的關(guān)鍵[16]。樣本量根據(jù)主要結(jié)局指標(biāo)估算，并提供參數(shù)的參考文獻或提供參數(shù)的來源依據(jù)，如專家共識。

影響臨床研究樣本量大小的主要因素為研究目的、試驗設(shè)計類型、主要結(jié)局指標(biāo)、干預(yù)措施的效應(yīng)量、主要研究終點的變異水平等[17]。

3.3 設(shè)定干預(yù)措施（I）和對照措施（C） 干預(yù)措施的設(shè)定不但要參考現(xiàn)有指南及前期試驗的基礎(chǔ)，還需考慮相關(guān)藥物的劑量、給藥方式、給藥次數(shù)和給藥療程，明確本試驗所關(guān)注的主要干預(yù)措施和其他干預(yù)措施間的聯(lián)系[18]，并在保證安全的基礎(chǔ)上選擇最佳干預(yù)方式。對照組的選擇是解釋兩組療效差別或等效性的關(guān)鍵，能夠明確干預(yù)措施的特異性效果。對照措施一般分為陰性對照和陽性對照，陰性對照包括安慰劑和無治療措施，陽性對照一般選用國內(nèi)外指南常規(guī)治療方法[18]。慢性萎縮性胃炎臨床試驗可考慮采用加載試驗，把中藥作為保護因素，即試驗組采用“指南推薦干預(yù)措施治療+中藥”的組合療法，對照組僅采用“指南推薦干預(yù)措施治療”療法，對比兩組的療效差別。也可考慮設(shè)定“僅采用中藥治療”和“僅采用西藥治療”的對照試驗。部分萎縮性胃炎患者可不使用藥物治療，因此可考慮對該部分患者設(shè)定“僅采用中藥治療”與“僅采用安慰劑”的對照試驗，但該試驗可能改變患者腸化狀態(tài)。因此在對患者進行藥物治療前，要明確藥物使用的原則和方案，并要對每一步進行詳細記錄。

根據(jù)患者癥狀選用促動力藥、消化酶制劑等是國內(nèi)外指南的常規(guī)治療方法。以上腹飽脹、惡心或嘔吐等為主要癥狀者可用促動力藥，而伴膽汁反流者則可應(yīng)用促動力藥和/或有結(jié)合膽酸作用的胃黏膜保護劑。有明顯的腹脹、食欲不振等消化不良癥狀者可考慮應(yīng)用消化酶制劑。常規(guī)治療原則遵循《中國慢性胃炎共識意見（2017年，上海）》[3]。

3.4 設(shè)定結(jié)局指標(biāo)（O） 建議選用國際公認(rèn)的客觀指標(biāo)作為結(jié)局指標(biāo)。結(jié)局指標(biāo)不宜過多，一般選用1～2個直接指標(biāo)作為主要結(jié)局指標(biāo)，如能選用不利指標(biāo)為最好，如病死率、致殘率等。但本研究中的慢性萎縮性胃炎由于病情特點，不宜選用上述指標(biāo)作為結(jié)局指標(biāo)，因此可參考相關(guān)研究，從以下方面尋找合適的結(jié)局指標(biāo)。

3.4.1 病理變化 病理變化包括病理評分及腸化逆轉(zhuǎn)。病理變化是慢性萎縮性胃炎診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，尤其是腸化和上皮內(nèi)瘤變等癌前病變。因此病理癥狀是否發(fā)生改變，是臨床研究者最關(guān)注的內(nèi)容?？刹僮鞯呐c胃癌風(fēng)險聯(lián)系的萎縮評估（OLGA）、可操作的與胃癌風(fēng)險聯(lián)系的腸化生評估（OLGIM）、胃癌風(fēng)險分期評級、胃黏膜的組織分級[19]是當(dāng)前診斷的業(yè)內(nèi)共識，根據(jù)分期可對疾病治療前后的不同分期及病理變化做定量比較或者定性分類，即可用計數(shù)資料或者計量資料進行相關(guān)比較。OLGA和OLGIM的缺點在于需要多個病理切片（臨床建議取5塊切片可達最佳效果），但出于對患者的保護以及出血風(fēng)險的控制，臨床實際可能只取1～2塊病理切片，因此給臨床觀察和療效評價帶來一定困難。胃黏膜范圍較大，肉眼觀察不易獲得腸化部位，只能通過取多個病理切片來增加診斷準(zhǔn)確性。因此建議在條件允許的情況下取5塊切片，以利于進行相關(guān)療法的療效評價。類似如TANG等[20]關(guān)于摩羅丹治療慢性萎縮性胃炎的研究，使用的療效評價就是腸化逆轉(zhuǎn)率，該研究被歐洲胃炎指南收錄。

3.4.2 癥狀積分 慢性萎縮性胃炎致病因素較多，無特異性臨床表現(xiàn)，部分患者無明顯癥狀。有癥狀者的臨床主要表現(xiàn)為上腹部隱痛、飽脹、反酸、胃灼熱、噯氣等，與消化不良癥狀譜相似[3]。這些癥狀與慢性萎縮性胃炎的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。可參考7分整體癥狀量表（GOSS）、魯汶餐后不適癥狀評分量表（LPDS）、胃腸道癥狀積分問卷（GIS）、胃腸道癥狀等級評估量表（GSRS）、功能性消化不良癥狀日記（FDSD）和整體療效評價（OTE）進行癥狀療效評價[21]。

3.4.3 復(fù)發(fā)率和復(fù)發(fā)次數(shù) 減少癥狀復(fù)發(fā)是治療慢性萎縮性胃炎的主要目標(biāo)之一，因此也可將能夠反映癥狀復(fù)發(fā)減少的數(shù)據(jù)（如復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)次數(shù)）作為評價藥物療效的指標(biāo)。部分研究也使用復(fù)發(fā)率和復(fù)發(fā)次數(shù)進行療效的評價[22-25]。試驗相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)可參照《慢性萎縮性胃炎中醫(yī)診療共識意見》[1]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則 ：試行》[26]，復(fù)發(fā)相關(guān)數(shù)據(jù)可在患者治療結(jié)束后6個月隨訪獲取。

3.4.4 醫(yī)患共建綜合評價 現(xiàn)如今疾病的治療和評價有逐步融合的趨勢，并且也是中醫(yī)藥研究的熱點之一。本團隊于2016年提出醫(yī)患共建模式[27]，并運用醫(yī)患雙方評價，綜合當(dāng)前療效評價的方式、方法進行臨床療效評價，在病理變化、癥狀積分、基于患者報告的臨床結(jié)局（PRO）分值、患者自述評價等方面進行了積極探索，且發(fā)表了多篇文章[28-30]。經(jīng)過兩輪德爾菲和會議共識法，本研究團隊形成了療效綜合評價的條目規(guī)則，并研發(fā)了醫(yī)患共建式循證臨床療效評價系統(tǒng)V1.0（http：//www.ebmrecord.com/About.aspx），分為4個維度進行評價，詳見表1，根據(jù)患者療程，適用于不同的條目和療效評價規(guī)則。例如，治療1個月后的評價，不適用條目1胃鏡病理。而對于權(quán)重和計分方法，經(jīng)過對專業(yè)醫(yī)生訪談和德爾菲及會議共識法確定。

表1 醫(yī)患共建式循證臨床療效評價系統(tǒng)Table 1 Doctor-patient codeveloped evidence-based clinical efficacy evaluation systematic assessment tool

醫(yī)患共建綜合評價的可行性和實用性尚在驗證中，權(quán)重和計分方法有待于進一步驗證，但綜合評價是未來的趨勢，將在不斷的臨床試驗中進行驗證、更新和修正。結(jié)局指標(biāo)各方面優(yōu)缺點總結(jié)見表2。

表2 結(jié)局指標(biāo)的優(yōu)點和缺點Table 2 Advantages and disadvantages of the selected outcome indicators

主要結(jié)局指標(biāo)應(yīng)完整、準(zhǔn)確地描述何時測評、如何測評。且本試驗除考慮結(jié)局指標(biāo)對療效的重要性外，還應(yīng)考慮應(yīng)用突出中醫(yī)藥特點及優(yōu)勢的結(jié)局指標(biāo)，如中藥可在一定程度上減少西藥不良反應(yīng)、提高西藥療效等。

次要結(jié)局指標(biāo)可包括經(jīng)濟學(xué)指標(biāo)等，如通過每次隨訪，統(tǒng)計兩組患者就診次數(shù)、就診費用、就診所用時間、就診往返路程耗用時間、就診往返路程所需費用、就診產(chǎn)生的平均誤工費，并記錄每次就診用藥量，分別計算兩組成本效用，比較兩者差異。中醫(yī)臨床整體觀念強調(diào)患者心理、社會環(huán)境對疾病產(chǎn)生與轉(zhuǎn)歸的重要影響。是否可以減輕患者醫(yī)療費用壓力是臨床試驗實施過程中一項重要的考量指標(biāo)，這是中醫(yī)臨床診療頗具特色的重要部分，更是中醫(yī)臨床人文精神的重要實踐形式。

3.5 統(tǒng)計學(xué)方法選擇 統(tǒng)計學(xué)方法要根據(jù)實際試驗設(shè)計和數(shù)據(jù)類型來選擇，建議在試驗開始前請教統(tǒng)計學(xué)專家，并制定統(tǒng)計學(xué)分析計劃，這樣既能保證數(shù)據(jù)的真實性，又利于研究數(shù)據(jù)的合理運用。如想考察單個主要（次要）療效指標(biāo)在試驗組與對照組間的差異，對于符合正態(tài)分布的連續(xù)性指標(biāo)可采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的指標(biāo)則使用非參數(shù)檢驗，對于分類指標(biāo)則采用χ2檢驗。需額外注意多次測量間相關(guān)性對療效評價的影響，因此要在上述初步檢驗的基礎(chǔ)上采用縱向數(shù)據(jù)分析模型進行分析，一方面能夠控制混雜因素對試驗結(jié)果影響，另一方面也能比較剔除個體內(nèi)部相關(guān)性后的試驗組與對照組間的差異。

3.6 臨床研究數(shù)據(jù)管理 臨床研究數(shù)據(jù)管理也是臨床試驗的重要組成之一，數(shù)據(jù)管理能保證錄入系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)的有效性、完整性。慢性萎縮性胃炎研究后續(xù)隨訪時間較長，數(shù)據(jù)管理存在一定難度，可與專業(yè)的數(shù)據(jù)管理公司進行合作，以便對患者隨訪相關(guān)的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)一管理。

4 總結(jié)與展望

本研究嚴(yán)格遵循PICOS原則，根據(jù)藥物特點和疾病治療現(xiàn)狀、藥物臨床定位、既往用藥治療經(jīng)驗，綜合考慮對中藥治療慢性萎縮性胃炎臨床試驗進行方案設(shè)計，闡述了試驗設(shè)計和實施方面的技術(shù)要點和特點，討論了中藥治療慢性萎縮性胃炎臨床評價結(jié)局指標(biāo)的方法學(xué)內(nèi)容并作出建議。方案設(shè)計最重要的是合理選擇研究對象、干預(yù)措施、對照措施和結(jié)局指標(biāo)。（1）研究對象：在研究方案中通過制定診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)來反映研究對象的特點，標(biāo)準(zhǔn)須參考國內(nèi)外最新的權(quán)威指南，并結(jié)合慢性萎縮性胃炎診斷的金標(biāo)準(zhǔn)進行制訂。（2）干預(yù)措施：在中藥治療慢性萎縮性胃炎的臨床試驗中，建議考慮在使用指南所推薦的基礎(chǔ)治療上，加用中藥治療，并可根據(jù)病情具體情況選擇是否單獨應(yīng)用中藥，且試驗全程均需符合倫理學(xué)。（3）結(jié)局指標(biāo)：結(jié)局指標(biāo)的選用首先要根據(jù)試驗?zāi)康模x擇可以有力證明目的的指標(biāo)作為主要結(jié)局指標(biāo)。建議首選直接指標(biāo)，盡量不使用有效率等間接結(jié)局指標(biāo)。在中藥治療慢性萎縮性胃炎臨床試驗中，建議首選病理變化作為主要結(jié)局指標(biāo)。另外考慮到療效與疾病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，因此癥狀積分也作為建議使用的主要結(jié)局指標(biāo)之一。并且，復(fù)發(fā)率可以體現(xiàn)研究遠期療效，但要考慮其耗時較長，脫落風(fēng)險增加。結(jié)局指標(biāo)的研究是一大熱點，中藥的復(fù)合作用是其特點之一，要依據(jù)藥物的特點來選擇結(jié)局指標(biāo)，突出中藥的真實作用。根據(jù)當(dāng)前綜合地進行治療和評價的趨勢，建議考慮使用綜合結(jié)局指標(biāo)，包括病理變化、癥狀積分、患者PRO分值及患者自述評價等，可根據(jù)患者療程使用不同的條目和療效評價規(guī)則。

本研究旨在對中藥治療慢性萎縮性胃炎臨床試驗方案設(shè)計進行方法學(xué)建議，在臨床試驗中制定符合中醫(yī)藥特色，并被國際公認(rèn)的療效評價結(jié)局指標(biāo)，為中醫(yī)臨床療效綜合評價提供思路。在未來的臨床研究中，本研究團隊將不斷探討和更新完善中醫(yī)藥特色臨床療效評價方法學(xué)。

作者貢獻：王天園、李博提出主要研究指標(biāo)，進行研究設(shè)計與實施、資料收集整理、撰寫論文并對文章負責(zé)；趙國楨、胡晶、王宏、馮碩、張會娜進行研究實施、評估、資料收集及繪制表格；李博負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。