張明杰 曹小潔 謝 馨 尹澤鋼 范 進

伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephelopathy，CADASIL)是中年發(fā)病且有家族遺傳性的腦小血管疾病。臨床上以反復(fù)皮質(zhì)下缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作、進行性癡呆和偏頭痛為特征，通常無高血壓、糖尿病、高脂血癥等動脈硬化性危險因素。CADASIL發(fā)病與定位于19q13.12的Notch3基因突變有關(guān)[1]。根據(jù)現(xiàn)有報道，在至少500個家系中發(fā)現(xiàn)了超過200種的Notch3基因突變。本研究報道Notch3基因1630C>T突變致CADASIL 1例，并總結(jié)其臨床特征。

1 臨床資料

患者，男，43歲，四川人，因“言語沙啞、活動遲緩半年余”入院?；颊呷朐呵鞍肽暧酂o明顯誘因出現(xiàn)言語沙啞，說話時語速明顯減慢，自覺說話費力，音調(diào)變低，但能與家屬正常交流，無言語不清、吐詞含糊、語言重復(fù)等。隨后家屬發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)活動、反應(yīng)遲緩，主要表現(xiàn)為行走、穿衣、持物等動作明顯減慢，但尚能獨自完成日常生活及工作。家屬發(fā)現(xiàn)患者偶有肢體活動不靈活，以左側(cè)上肢為主。家屬訴其記憶力較前有所減退，但獨自外出后可安全返回，無明顯頭暈、頭痛，無視物旋轉(zhuǎn)、模糊，無四肢抽搐，無飲水嗆咳、吞咽困難，無意識喪失、大小便失禁，無站立、行走不穩(wěn)，無精神行為異常等不適。病程期間家屬覺其言語沙啞、活動遲緩逐漸加重。既往有高血壓及糖尿病病史。

入院查體：血壓190/120 mmHg，心肺腹檢查未見明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，精神尚可，言語沙啞，定向準確，記憶力、計算力稍減退，雙側(cè)瞳孔等大同圓，直徑約3 mm，對光反射靈敏，眼球各方向活動協(xié)調(diào)。四肢深淺感覺對稱存在。左側(cè)上肢肌張力稍高。四肢肌力正常，腱反射()。指鼻試驗正常，跟膝脛試驗正常，雙側(cè)病理征陰性。實驗室檢查：糖化血紅蛋白7.40%；肝功：總蛋白59.60 g·L-1、球蛋白18.70 g·L-1、總膽紅素 39.60 μmol·L-1、直接膽紅素11.00 μmol·L-1、間接膽紅素28.60 μmol·L-1、谷草轉(zhuǎn)氨酶14.80 IU·L-1；血常規(guī)、腎功、電解質(zhì)、血脂、同型半胱氨酸、自身免疫抗體全套、抗中性粒細胞胞漿抗體等未見明顯異常。肌電圖：右脛運動神經(jīng)波幅降低；余所檢四肢運動及感覺神經(jīng)未見異常；F波：雙上肢F波未見異常；H反射：雙下肢H反射未見異常。軀體感覺誘發(fā)電位(SEP)：四肢體感誘發(fā)電位未見異常；腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)：左耳V波幅降低。P300：事件相關(guān)電位P3a、P3b波未見異常。視神經(jīng)誘發(fā)電位(VEP)未見異常。微栓子監(jiān)測半小時見4個可疑微栓子脫落信號。簡易智能狀態(tài)檢查量表(Mini mental state estimate，MMSE)評分26分，蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)評分20分。頭顱MRI：腦干區(qū)、丘腦、雙側(cè)基底節(jié)及內(nèi)外囊區(qū)、雙側(cè)腦室旁、雙側(cè)半卵圓中心、雙側(cè)額顳頂葉可見多發(fā)片狀長T1、長T2信號影，邊界尚可，考慮腦缺血、梗塞、軟化灶伴部分脫髓鞘改變可能；FLAIR像呈高及低信號，其中雙側(cè)腦室旁及額頂葉部分病灶彌散受限，考慮為新近梗塞灶；SWI示雙側(cè)顳葉、丘腦、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及側(cè)腦室旁多發(fā)點狀低信號，考慮腦小血管病變所致微出血，見圖1。

a.T1序列；b.T2序列；c.FLAIR序列；d.SWI序列圖1 頭顱MRI

外送基因檢測結(jié)果示Notch3基因11號外顯子區(qū)域發(fā)現(xiàn)一處雜合突變(紅圈所示)：c.1630C>T(胞嘧啶>胸腺嘧啶)，導致氨基酸改變p.R544C(精氨酸>半胱氨酸)，見圖2。

圖2 基因檢測結(jié)果

患者姐姐，53歲，有高血壓病史，曾因“頭昏”于我院行頭顱MRI檢查，可見雙側(cè)基底節(jié)及內(nèi)外囊區(qū)、雙側(cè)腦室旁、雙側(cè)半卵圓中心等處多發(fā)片狀長T1、長T2信號影，見圖3。未訴有頭痛、反應(yīng)遲鈍及記憶力下降等不適。父母已故，母親死于“腦梗塞”，父親死因不詳。

a.T1序列；b.T2序列；c.FLAIR序列圖3 頭顱MRI

2 討論

CADASIL診斷首先基于患者臨床表現(xiàn)和家族史，后MRI顯示CADASIL典型影像學改變特點時，再進一步行基因和病理檢查以明確診斷；其中基因檢查發(fā)現(xiàn)Notch3基因致病變異或病理檢查發(fā)現(xiàn)微小動脈平滑肌細胞表面出現(xiàn)嗜鋨性顆粒物質(zhì)是診斷的兩個“金標準”[2]。本例患者雖無明確的家族史，但其與姐姐皆存在較為典型的CADASIL影像學改變，中年發(fā)病，有缺血性卒中事件，結(jié)合本例患者Notch3基因突變結(jié)果，可以明確診斷為CADASIL。

CADASIL是最常見的單基因遺傳性腦小血管疾病。國內(nèi)尚無CADASIL患病率及發(fā)病率相關(guān)報道。來自蘇格蘭西部人群的研究顯示，CADASIL的患病率為1.98/10萬，Notch3基因突變攜帶率為4.14/10萬[3]。Notch3基因包含33個外顯子，編碼2 321個氨基酸組成的跨膜受體，其胞外結(jié)構(gòu)域包含34個表皮生長因子重復(fù)序列(Epidermal growth factor repeats，EGFR)，每個EGFR含有6個半胱氨酸殘基?，F(xiàn)有國內(nèi)外研究結(jié)果顯示，Notch3基因突變較常發(fā)生在第3號和第4號外顯子，其中后者的發(fā)生率占大多數(shù)[4-7]。90%以上的Notch3基因突變?yōu)殄e義突變，幾乎所有的突變都將導致某一特定的EGFR中丟失或生成一個半胱氨酸殘基，而后形成奇數(shù)半胱氨酸，后者會不可避免地導致原有結(jié)構(gòu)域的構(gòu)型改變，擾亂細胞內(nèi)外信號傳導[8-9]。人Notch3蛋白特異地表達于成熟的血管平滑肌細胞(Vascular smooth muscle cell，VSMC)，可通過調(diào)控VSMC存活、凋亡及表型轉(zhuǎn)化等功能參與血管生成、分化及損傷[8]。CADASIL主要的特征性病理改變是受累血管中層出現(xiàn)顆粒狀電子致密嗜鋨物質(zhì)和Notch3蛋白胞外結(jié)構(gòu)域的異常沉積。目前Notch3基因突變導致CADASIL的發(fā)病機制并不明確，可能與Notch3介導的信號傳導失調(diào)和(或)Notch3蛋白的異常沉積有關(guān)。

本報道患者的基因檢測結(jié)果提示Notch3基因突變發(fā)生在第11號外顯子上的c.1630C>T。我國大陸地區(qū)的回顧性研究發(fā)現(xiàn)85%的Notch3基因突變發(fā)生在第3和4號外顯子[4]，而臺灣地區(qū)47.6%發(fā)生在第11號外顯子[10]，且為p.R544C，與本患者相同。該突變引起編碼蛋白在544位的精氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榘腚装彼?，進而導致Notch3編碼的跨膜蛋白結(jié)構(gòu)的改變而致病[11]。該基因突變在不同地區(qū)之間也會有所差異，本研究為分析不同基因突變的臨床及影像特點提供了人群資料。

約60%～85%有癥狀的CADASIL患者有過短暫性腦缺血發(fā)作和腦卒中，是該病最常見臨床表現(xiàn)[9]。常見于40歲左右起病，表現(xiàn)為皮質(zhì)下缺血且以腔隙綜合征為主，常反復(fù)發(fā)作，久病者可伴隨功能障礙。本患者中年起病，以言語障礙及活動遲緩為主要臨床表現(xiàn)，病史中有可疑的短暫性腦缺血發(fā)作表現(xiàn)，此次頭顱MRI也顯示有新近梗塞灶。CADASIL患者認知功能障礙也是其常見的臨床表現(xiàn)之一。主要表現(xiàn)為皮質(zhì)下認知功能障礙，為腦白質(zhì)損害及反復(fù)的皮質(zhì)下缺血所致，半數(shù)以上最終會發(fā)展為癡呆?；颊叨啾憩F(xiàn)為執(zhí)行功能、注意力、視空間功能及記憶力損害，據(jù)此也有研究報道MoCA對CADASIL診斷的敏感性和特異性均明顯優(yōu)于MMSE[12]。本患者記憶力、計算力稍減退，且有明顯的反應(yīng)遲鈍，MoCA評分20分，也明顯低于MMSE評分，明確患者存在認知功能受損，且提示采用MoCA作為篩查工具能夠更為及時發(fā)現(xiàn)可疑的CADASIL患者。本患者并未出現(xiàn)明確的先兆性偏頭痛病史。來自國內(nèi)的回顧性研究發(fā)現(xiàn)只有5%的CADASIL患者有先兆性偏頭痛，其他諸如日本、泰國等亞洲國家偏頭痛也不常見，遠低于白種人超過1/3的發(fā)生率[4]。這可能與基因突變類型及環(huán)境因素的雙重作用有關(guān)。此外，CADASIL患者還會存在情感障礙等臨床表現(xiàn)。

CADASIL患者MRI影像表現(xiàn)包括腦白質(zhì)病變、皮質(zhì)下和腦深部灰質(zhì)及腦干多發(fā)性小灶性(直徑1.6～3.0 cm)或腔隙性(直徑0.2～1.5 cm)腦梗死、腦微出血(直徑>2 mm)及腦萎縮，病變大致對稱分布于雙側(cè)腦室旁白質(zhì)、顳極、基底節(jié)、丘腦、內(nèi)外囊和腦干(腦橋多見)等部位，顳極(O’Sullivin征)和內(nèi)外囊(“人”字征)的白質(zhì)病變高度提示CADASIL。研究顯示我國大陸及臺灣地區(qū)CADASIL患者頭顱MRI-T2相顯示顳級高信號的敏感性分別為46%和42.9%，遠低于白種人報道的89%～95%；相反，腦干的腔梗的發(fā)生率前者較高[4,10]。本患者及其姐姐頭顱MRI顯示外囊區(qū)白質(zhì)病變明顯，符合腦小血管病的影像特點，高度懷疑是一遺傳家系，但患者親屬暫未行基因檢測明確。研究發(fā)現(xiàn)既有高血壓又有顱內(nèi)出血CADASIL患者中，p.R544C型基因突變的發(fā)生率很高[10,13]，盡管樣本量小，但攜帶有此型基因突變的高血壓患者顱內(nèi)出血風險更高，且不能將傳統(tǒng)腦血管疾病危險因素(如高血壓等)作為CADASIL的排除標準。本患者有高血壓病史，且SWI序列見顱內(nèi)多發(fā)微出血，符合既往研究的影像學特征。

結(jié)合既往研究報道[10-11]，盡管Notch3基因c.1630C>T突變引起的CADASIL患者表現(xiàn)存在異質(zhì)性，但仍有一些可能屬于共性，比如臨床表現(xiàn)中常不伴有先兆性偏頭痛，影像學以外囊區(qū)白質(zhì)病變?yōu)樘卣?，合并高血壓時顱內(nèi)出血風險高等，值得我們進一步研究總結(jié)。