何順勇 陳朝元 黃劍鋒 鄭琳 林燕玉 李玉龍

福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院消化科 福建福州 350004

非酒精性脂肪肝是指排除酒精和其他明確的損肝因素所致的一種臨床病理綜合征，主要特征為肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積。非酒精性脂肪肝的發(fā)生、發(fā)展與高脂飲食、脂質(zhì)代謝紊亂、肥胖、高血壓、動(dòng)脈硬化癥等因素密切相關(guān)[1]。迄今為止，非酒精性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，已經(jīng)證實(shí)的是，胰島素抵抗、氧化應(yīng)激反應(yīng)、脂質(zhì)過(guò)氧化損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、腸道菌群失調(diào)等均與其發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[2]。非酒精性脂肪肝起病隱匿，進(jìn)展緩慢，臨床癥狀不明顯，少部分患者會(huì)進(jìn)展為肝硬化。目前，非酒精性脂肪肝的治療目標(biāo)為減少外周脂肪的分解、降低氧化應(yīng)激反應(yīng)程度等，可以通過(guò)控制飲食、合理運(yùn)動(dòng)、抗氧化、降脂等途徑實(shí)現(xiàn)[3]。中醫(yī)學(xué)相關(guān)醫(yī)籍中并無(wú)關(guān)于非酒精性脂肪肝的疾病名稱(chēng)，但對(duì)本病及類(lèi)似病如“脅痛”、“肝著”、“積聚”、“脹滿(mǎn)”、“黃疸”等有諸多記載[4]。中醫(yī)認(rèn)為，非酒精性脂肪肝的病因多為過(guò)食肥甘厚味、情志不暢導(dǎo)致肝失疏泄，脾失健運(yùn)，瘀血停滯所致，因此針對(duì)該病，應(yīng)在辨證論治的基礎(chǔ)上，以疏肝理氣、健脾益氣為主要治療原則[5]。本文旨在探討柴胡疏肝散對(duì)非酒精性脂肪肝的治療效果和相關(guān)機(jī)制。

1 資料與方法

1.1一般資料 以2020年6月～2021年6月在我院就診的120例非酒精性脂肪肝患者為研究對(duì)象，均符合《中國(guó)非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)入院時(shí)間進(jìn)行編號(hào)，由SPSS 25.0軟件生成隨機(jī)數(shù)，標(biāo)記研究對(duì)象后，以隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀(guān)察組和對(duì)照組，各60例。

1.2納入、排除、剔除、脫落標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～60歲，納入研究前未接受藥物治療，符合知情同意原則。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心、腦、腎臟疾病者，合并酒精性肝病、慢性肝炎、自身免疫性肝病者，伴呼吸系統(tǒng)疾病或內(nèi)分泌代謝等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者，妊娠期或哺乳期婦女。剔除標(biāo)準(zhǔn)：研究過(guò)程中接受其他相關(guān)研究，不能堅(jiān)持完成本研究，臨床數(shù)據(jù)不完整。脫落標(biāo)準(zhǔn)：依從性差，研究過(guò)程中因嚴(yán)重不良反應(yīng)事件不能繼續(xù)接受治療者。

1.3分組 觀(guān)察組脫落3例，最終完成研究57例，其中男31例，女26例；平均年齡(47.85±12.66)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(26.15±2.87)kg/m2；伴高脂血癥22例，伴高血壓病23例，伴2型糖尿病12例；病情嚴(yán)重程度為輕度33例，中度25例。對(duì)照組脫落2例，最終完成研究58例，其中男32例，女26例；平均年齡(47.56±12.54)歲；BMI(26.29±2.61)kg/m2；伴高脂血癥23例，伴高血壓病21例，伴2型糖尿病14例；病情嚴(yán)重程度為輕度31例，中度26例。兩組基線(xiàn)資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組基線(xiàn)資料比較

1.4治療方法 所有入組患者均控制飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)等。對(duì)照組口服多烯磷脂酰膽堿膠囊[賽諾菲(北京)制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20059010]，3次/d，每次456 mg，持續(xù)治療60d后改為3次/d，每次228 mg維持劑量。觀(guān)察組給予經(jīng)典方劑柴胡疏肝散，藥物組方：柴胡10g，陳皮12g，川芎、香附、枳殼、白芍各9g、炙甘草6g，煎取藥汁200 mL，分早晚兩次口服。1個(gè)療程為60d，兩組均連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.5觀(guān)察指標(biāo)

1.5.1臨床療效 參照《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療共識(shí)意見(jiàn)》[7]將治療效果劃分為治愈、顯效、有效、無(wú)效。治愈：腹部CT顯示肝臟形態(tài)及實(shí)質(zhì)恢復(fù)正常。顯效：腹部CT檢查顯示脂肪肝由重度恢復(fù)為輕度。有效：脂肪肝由重度恢復(fù)為中度或中度恢復(fù)為輕度。無(wú)效：脂肪肝程度無(wú)改善。總有效率=[(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)]×100%。

1.5.2肝功能、脂質(zhì)代謝指標(biāo)檢測(cè) 治療前后空腹采集靜脈血5 mL，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)水平。

1.5.3血清新飽食分子蛋白 1(Nesfatin-1)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(FGF 21)水平檢測(cè) 治療前后空腹采集靜脈血 3 mL，3000 r/min離心30 min采集血清。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血清中Nesfatin-1、FGF 21水平。Nesfatin-1、FGF 21檢測(cè)試劑盒分別購(gòu)自海經(jīng)科試劑有限公司、美國(guó)Chemicon 公司。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較 觀(guān)察組總有效率為80.70%，對(duì)照組為74.14%，非參數(shù)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.237；P=0.025)。見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2兩組治療前后肝功能相關(guān)指標(biāo)比較 治療前兩組血清ALT、AST、γ-GT水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 治療后兩組上述指標(biāo)水平均顯著低于治療前，且觀(guān)察組各指標(biāo)水平均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后肝功能指標(biāo)水平比較

2.3兩組治療前后脂質(zhì)代謝相關(guān)指標(biāo)比較 治療前兩組血清TC、TG、HDL-C、LDL-C水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組血清TC、TG、LDL-C水平均顯著低于治療前，血清HDL-C水平顯著高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且觀(guān)察組血清TC、TG、LDL-C水平均顯著低于對(duì)照組，血清HDL-C水平顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后脂質(zhì)代謝相關(guān)指標(biāo)比較

組別nLDL-C治療前治療后t值P值TG治療前治療后t值P值對(duì)照組584.15±0.343.06±0.2519.066<0.0013.61±0.333.12±0.258.842<0.001觀(guān)察組574.25±0.352.41±0.1922.477<0.0013.49±0.352.54±0.2619.301<0.001t值1.55415.6781.89212.195P值0.123<0.0010.061<0.001

2.4兩組治療前后血清Nesfatin-1、FGF21水平比較 治療前兩組血清Nesfatin-1、FGF21水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組血清Nesfatin-1均顯著高于治療前、血清FGF21均顯著低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且觀(guān)察組血清Nesfatin-1顯著高于對(duì)照組、血清FGF21顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后Nesfatin-1、FGF21水平比較

3 討論

柴胡疏肝散源自明·張景岳所著《景岳全書(shū)》，是由柴胡、陳皮、川芎、香附、枳殼、白芍、炙甘草共七味藥材配伍而成，主治肝氣郁滯證，是疏肝理氣的傳統(tǒng)經(jīng)典方劑[8]。柴胡的化學(xué)成分主要有木脂素、生物堿等，具有解熱鎮(zhèn)痛、保肝利膽、調(diào)節(jié)免疫等作用。香附主治肝胃不和證，同時(shí)具有強(qiáng)心降壓的作用。白芍具有養(yǎng)肝柔肝、和中止痛的藥理作用。陳皮中的主要化學(xué)成分黃酮，具有疏肝利膽、抗氧化等諸多藥理作用。枳殼可鎮(zhèn)靜、強(qiáng)心、理氣寬中、化痰消積。川芎行氣開(kāi)郁、祛風(fēng)燥濕。炙甘草抗氧化活性、調(diào)節(jié)免疫功能、調(diào)節(jié)血脂。研究表明，柴胡疏肝散在肝膽疾病、脾胃疾病等消化系統(tǒng)疾病的治療中，可通過(guò)調(diào)節(jié)臟腑功能、防治肝損傷等機(jī)制獲取較好的治療效果。

本研究將柴胡疏肝散應(yīng)用于非酒精性脂肪肝的治療中，結(jié)果顯示采用柴胡疏肝散治療的總有效率為80.70%，明顯高于常規(guī)西醫(yī)藥物治療方案(74.14%)。說(shuō)明柴胡疏肝散在改善非酒精性脂肪肝臨床癥狀方面的效果顯著。觀(guān)察組治療后血清ALT、AST、γ-GT含量均顯著低于治療前和對(duì)照組治療后，說(shuō)明柴胡疏肝散具有保護(hù)肝細(xì)胞、減輕肝細(xì)胞變性壞死的作用。脂質(zhì)代謝相關(guān)指標(biāo)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示觀(guān)察組治療后的脂質(zhì)代謝紊亂狀態(tài)明顯緩解，說(shuō)明了柴胡疏肝散可改善肝臟脂質(zhì)代謝。

Nesfatin-1是一種來(lái)源于核組蛋白2的多肽，可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周組織中廣泛表達(dá)，具有降低體重和抑制攝食的作用[9]。有研究表明，Nesfatin-1可通過(guò)激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信號(hào)通路改善機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，并能夠穿過(guò)血腦屏障參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)攝食過(guò)程的調(diào)控[10]。Yang等[11]的研究表明，脂肪性肝炎患者血清中Nesfatin-1的表達(dá)水平明顯低于正常對(duì)照人群，且隨著病情的加重，Nesfatin-1表達(dá)水平進(jìn)一步降低。韓靜等[12]的研究表明非酒精性脂肪肝患者血清Nesfatin-1水平與TG呈顯著負(fù)相關(guān)，并建議將Nesfatin-1作為預(yù)測(cè)非酒精性脂肪肝發(fā)生和評(píng)價(jià)病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。本研究所得數(shù)據(jù)提示應(yīng)用柴胡疏肝散治療后，非酒精性脂肪肝患者血清中Nesfatin-1水平較治療前和對(duì)照組治療后均有所升高，與上述觀(guān)點(diǎn)一致。

FGF 21是最新被發(fā)現(xiàn)的FGF家族成員之一，具有調(diào)節(jié)糖脂代謝的作用，能夠提高TG在脂肪細(xì)胞中的分解、增加非胰島素依賴(lài)的葡萄糖的攝取[13]。已有研究證實(shí)在機(jī)體存在糖脂代謝紊亂的情況下，機(jī)體存在FGF 21靶基因誘導(dǎo)受損的情況，即存在FGF 21抵抗?fàn)顟B(tài)，此時(shí)血清中的FGF 21水平升高是對(duì)以上作用的一種反饋效應(yīng)[14]。有研究提示非酒精性脂肪肝患者血清FGF 21水平與脂肪肝的嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)，病情越重，血清FGF 21水平越高[15]。本研究中，觀(guān)察組治療后血清FGF 21顯著低于治療前及對(duì)照組治療后，提示柴胡疏肝散可通過(guò)改善FGF 21抵抗而發(fā)揮作用。

綜上所述，柴胡疏肝散可有效調(diào)節(jié)非酒精性脂肪肝患者脂質(zhì)代謝和肝功能，減輕FGF 21抵抗，改善機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，發(fā)揮降脂、保肝的藥理作用。然而，中藥復(fù)方是多成分多靶點(diǎn)的綜合體系，作用機(jī)制復(fù)雜，本研究由于時(shí)間限制未對(duì)患者的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，在后續(xù)的研究中將進(jìn)行相關(guān)探索以分析柴胡疏肝散中活性成分的應(yīng)用范圍、作用機(jī)制及局限性，多角度綜合分析其在非酒精性脂肪肝中的治療價(jià)值。