葉斌 吳晨曦 李國旺 王帥 劉勝男 吳佳偉 周芳菲 王思童 吳范武

1華北理工大學中醫(yī)學院 河北唐山 063210；2北京中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院

癌癥是一種公認的慢性公共衛(wèi)生性疾病，其發(fā)病率和死亡率在世界范圍內(nèi)處于迅速上升階段[1]。從國際癌癥研究機構(gòu)(International Agency for Research on cancer)最新的癌癥數(shù)據(jù)可以看出，2020年全球新增癌癥人數(shù)在1929萬人左右，其中死亡人數(shù)約1000萬人，而在中國2020年新增癌癥患者為457萬人，占比23.7%[2]。從國際癌癥研究所署名發(fā)表的《2020全球癌癥報告》數(shù)據(jù)可以看出，預計到2040年，全球?qū)⒂谐^2700萬的新增癌癥病例[3]。癌癥已成為世界公共問題之一，嚴重影響著人們的健康，其防治已經(jīng)成為了全球衛(wèi)生戰(zhàn)略的核心內(nèi)容。良性腫瘤的原位增長會影響人體某個系統(tǒng)或某些器官的正常生理功能，甚至造成死亡；90%以上的癌癥患者死于細胞增殖分化機制失常所引起的腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[4]。然而，腫瘤的侵襲是一個復雜的、多步驟的過程，涉及到大量的基因修飾，這些修飾會使不受調(diào)控的細胞分裂、存活和死亡。因此，如何控制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移已成為目前癌癥治療策略中的一個關(guān)鍵問題，同時也是當代生物醫(yī)學研究領(lǐng)域的熱門話題。目前，腫瘤的治療主要采用西醫(yī)治法，其往往局限于局部或單一病灶，療效欠佳[5]；而傳統(tǒng)中醫(yī)藥因其獨特的理法方藥論治腫瘤體系而越來越受全世界人們的歡迎。因此，中醫(yī)藥現(xiàn)在作為一種預防和治療腫瘤的替代療法，發(fā)揮著重要的作用。

1 中醫(yī)學上對腫瘤的認識

1.1腫瘤中醫(yī)病名的由來 西醫(yī)學者認為癌癥是一大類惡性腫瘤的統(tǒng)稱，是因為其控制細胞生長、發(fā)育和增殖的機制失常所導致的一類疾病[6]。中醫(yī)學腫瘤病名的形成經(jīng)過了漫長的歷史發(fā)展。但由于古代中醫(yī)學家對臟腑認識的局限性，中醫(yī)古籍并沒有對臟腑腫瘤進行特定的命名。古代中醫(yī)學家對腫瘤的命名多采用主癥(證)或體征、病因病機、病位結(jié)合主證或產(chǎn)生的后果等方式，例如：“失榮”、“癥瘕”、“石癭”、“積聚”等[7]?？傮w上，腫瘤在中醫(yī)上屬“積聚”范疇，歷代諸家均有相應(yīng)論述，如《金匱要略·五臟風寒積聚病脈證并治》“積者，臟病也，終不移；聚者，腑病也，發(fā)作有時，展轉(zhuǎn)痛移，為可治?！盵8]。通過以上可以明顯看出，古代文獻中對于腫瘤病名的局限性以及不同部位的不同命名方式給后代的醫(yī)家在理論指導和臨床研究上帶來了一定的困難，已經(jīng)不能滿足現(xiàn)代腫瘤學的要求。因此怎樣將中醫(yī)腫瘤的命名規(guī)范和統(tǒng)一起來，是現(xiàn)代中醫(yī)腫瘤理論及臨床發(fā)展的一個重要問題。

1.2病因病機 中醫(yī)上，腫瘤的病因病機非常復雜，各家對于腫瘤的病因也都有各自不同的見解。但大多數(shù)中醫(yī)學家認為腫瘤的發(fā)生是內(nèi)因(正氣不足、七情內(nèi)傷、臟腑功能失調(diào))和外因(外邪)等多種病因相互作用所產(chǎn)生的結(jié)果。在人體正氣虧虛時，外邪就乘虛而入，導致體內(nèi)的氣血陰陽功能失調(diào)，出現(xiàn)氣滯血瘀、寒凝血瘀、熱盛毒結(jié)等病理變化，日久形成積塊。所以通過各家的論述可以得出“毒結(jié)、血瘀、寒凝、氣滯”是腫瘤形成和轉(zhuǎn)移的重要因素[9-10]。從《靈樞﹒百病始生》：“凝血蘊里而不散……著而不去而積皆成矣?！笨梢钥闯?，在正常人體中，血液能周流不息地循行在脈中，滋潤五臟六腑，濡養(yǎng)全身，而一旦血行不暢，就會形成血瘀，瘀久成積，積久蘊毒，損傷五臟[11]。王清任的《醫(yī)林改錯》“肚腹結(jié)塊，必有形之血”，證實了血瘀是積塊形成的主要原因。國醫(yī)大師周仲瑛[12]提出了一種新理論，他認為癌毒是癌癥產(chǎn)生和發(fā)展的一種特異性的致病因子，其致病特點兇頑、多變、隱匿、損正、難消，是惡性腫瘤形成的一個關(guān)鍵因素。而孫有智[13]提出的“陰虛致癌瘤”假說，認為癌毒易擴散，易傷精，又可以促使癌細胞異常增長，故屬于“陽毒”范疇，陰虛的人最容易感受癌毒而發(fā)病，從而導致“陰虛蘊毒”，確定了腫瘤最初的發(fā)病病因是陰虛。劉瑞等[14-15]提出了氣機的升降失調(diào)也是腫瘤形成的關(guān)鍵病機，而氣機的升降失調(diào)與正氣虛弱密切相關(guān)。 本文立足于血瘀這一病因病機進行探討，主要是因為惡性腫瘤患者多有血瘀征象，出現(xiàn)疼痛、腫塊、出血、面色黛黑、舌質(zhì)暗紫、或有瘀點及瘀斑、脈細澀等表征。因此中醫(yī)在臨床中常把活血化瘀作為腫瘤治療的重要方法。

2 活血化瘀類藥物對腫瘤發(fā)生和遷移的抑制作用

2.1抑制腫瘤血管的生成 血管的生成不但是腫瘤生長過程中所必需的，還是引起腫瘤向遠處轉(zhuǎn)移的主要原因[16]。所以，近年來如何抑制腫瘤血管的生成，成為了醫(yī)學家研究的重點。李蒙等[17]通過血管生成擬態(tài)(VM)實驗證明了在正常氧環(huán)境下，丹參可能通過下調(diào)促血管生成因子(VEGF)、血管內(nèi)皮細胞鈣黏蛋白(VE-Cadherin)、黏著斑激酶蛋白(FAK)的表達以及下調(diào)HGF/c-MET/TWIST信號通路來抑制VM的形成；缺氧環(huán)境下，丹參可能通過下調(diào)Twist介導的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)以及下調(diào)促VM相關(guān)因子VE-Cadherin、FAK蛋白的表達來抑制VM的形成。史紅杰等[18]通過相應(yīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀類藥能夠降低血清中Ang-2和VEGF的水平，從而對子宮肌瘤的血液供應(yīng)減少，抑制血管的新生。另有研究發(fā)現(xiàn)，去甲斑蝥素是一種潛在的腫瘤血管生成抑制劑，它可以通過阻滯VEGFR2/MEK/ERK信號通路，降低VEGF的作用,來減少腫瘤血管的生成[19]。

2.2誘導腫瘤細胞凋亡 正常的細胞增殖與凋亡通常處在一種動態(tài)平衡的狀態(tài)，當細胞無限增殖時打破了這種動態(tài)平衡，使得細胞凋亡受到了抑制，從而發(fā)展成腫瘤。因此，誘導腫瘤細胞的凋亡已成為抑制腫瘤生長的一個重要研究方向?；钛鲱愃幙梢酝ㄟ^誘導細胞凋亡基因的表達來抑制腫瘤的生長。杜旭升等[20]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)莪術(shù)中的β-欖香烯可以抑制Bcl-2、Bcl-xl的表達，使肺腺癌相關(guān)細胞發(fā)生凋亡，從而抑制肺腺癌細胞的轉(zhuǎn)移。姚黎超等[21]研究表明，三七總皂苷(PNS)可以促進Bax、Caspase-3的表達，抑制Bcl-2的表達，使人體胰腺癌細胞Panc-1的增殖受到抑制，從而促進其凋亡，調(diào)控腫瘤的生長。

2.3改善腫瘤細胞的血液高凝狀態(tài) 血液的高凝狀態(tài)也是導致腫瘤轉(zhuǎn)移的一個重要原因。為了使腫瘤細胞不能在血液循環(huán)中存活，我們可以通過改善患者血液高凝狀態(tài)來實現(xiàn)，這也是目前抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵性研究。宇明慧等[22-23]在研究血府逐瘀湯合烏藥散加減對婦科惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)的改善作用時發(fā)現(xiàn)，實驗組中D-二聚體、血漿纖維蛋白原以及靜脈血栓栓塞癥積分明顯降低，說明血府逐瘀湯合烏藥散對改善血液的高凝狀態(tài)有顯著作用。陳亞杰[24]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀湯中的有效成分可以抗血小板因子活化、降低血液黏稠度，改善血流狀態(tài)，加快新陳代謝，從而使惡性腫瘤的血液高凝狀態(tài)得到改善，以延長患者的生命。

2.4影響腫瘤細胞周期 細胞周期是指連續(xù)分裂的細胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的整個過程，其大致分為兩個階段：分裂間期和分裂期，是腫瘤生長過程中的不可或缺的環(huán)節(jié)。通過影響腫瘤細胞周期來抑制腫瘤的生長也成為近些年來醫(yī)學家們研究的又一個方向。肖移生等[25]研究發(fā)現(xiàn)水蛭的提取物對HL60細胞的增殖有良好的抑制作用，這是因為HL60細胞被阻滯在細胞周期G1期，從而降低Cyclin E、CDK2的表達。周麗萍等[26]實驗研究發(fā)現(xiàn)，桂枝茯苓丸聯(lián)合順鉑使人卵巢癌SKOV-3細胞的增殖活性受到明顯抑制，從而導致SKOV-3細胞周期阻滯于G0/G1期，抑制細胞增殖。

2.5抑制腫瘤細胞增殖 細胞增殖是細胞生長發(fā)育的必需過程，過度的增殖分化發(fā)展成為腫瘤，因此抑制腫瘤細胞的增殖也是醫(yī)學家們目前研究方向之一。有實驗研究表明，赤芍可明顯抑制S180小鼠腫瘤細胞增殖，還可以通過增加血清IL-2、IL-4的水平增強自然殺傷細胞的細胞毒性[27]。高曉會等[28]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，赤芍總苷具有抗腫瘤的作用，能夠通過抑制Akt信號通路的活性來抑制細胞增殖，從而抑制腫瘤生長。

2.6提高機體免疫力 機體的免疫功能狀態(tài)對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展也有很大影響，其抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)的主要途徑是細胞免疫。在惡性腫瘤的綜合治療中，中醫(yī)藥具有整體系統(tǒng)性和多靶點等特色，可以彌補西醫(yī)治療方法的不足，甚至可以貫穿于腫瘤治療的整個過程，通過調(diào)節(jié)機體的免疫機制來發(fā)揮抗腫瘤作用[29]。陳文娜等[30]通過探討牛膝有效成分(包括牛膝總皂苷和牛膝多糖)在腫瘤微環(huán)境下促進樹突狀細胞(DC)成熟及功能調(diào)控的作用，發(fā)現(xiàn)牛膝的有效成分可促進DC成熟，從而產(chǎn)生特異性抗腫瘤效應(yīng)。穆喜術(shù)等[31]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)莪術(shù)提取物P-欖香烯可以促進紅細胞的免疫功能，提高負瘤機體的免疫功能。從而證明活血化瘀中藥能改善機體免疫狀態(tài)，提高免疫力。

上述研究表明活血化瘀類中藥可以通過不同的途徑、不同的靶點抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，并且在臨床上運用活血化瘀類中藥治療腫瘤的療效比較顯著。有些研究還表明活血化瘀藥可以促進腫瘤的生長和遷移。

綜上所述，活血化瘀類中藥對腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的抑制作用尚存在爭議。產(chǎn)生歧義和不同結(jié)果的原因：①活血化瘀類中藥種類眾多，組方的不同對腫瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移有不同的作用效果。②活血化瘀藥物的濃度和劑量的不同也會影響腫瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移的作用效果，高濃度的活血化瘀藥反而會促進腫瘤的生長和遷移。③中藥多以復方的形式存在，中藥成分多是實驗研究的困難所在，同時藥物間復雜的藥理作用機制和眾多的干擾因素也增加了研究難度。故后續(xù)我們應(yīng)該篩選臨床研究較好的或具有代表性的活血化瘀復方通過多層次、大范圍，由點及面的方式，并通過對其配伍關(guān)系、藥物濃度等方面的研究來探究活血化瘀藥抑制腫瘤生長和遷移的作用機制。