劉淑娟

(平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院藥品調(diào)劑科, 河南 平頂山 467000)

超說(shuō)明書(shū)用藥即在說(shuō)明書(shū)或藥品注冊(cè)用法之外應(yīng)用于臨床，處方超出藥品監(jiān)督管理部分批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)范圍，目前臨床超說(shuō)明書(shū)用藥較普遍，與部分藥品說(shuō)明書(shū)更新較滯后有關(guān)。目前，臨床對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥尚缺乏明確規(guī)定及管理，臨床應(yīng)用中仍存在一定安全隱患。系統(tǒng)性紅斑狼瘡是風(fēng)濕免疫科常見(jiàn)免疫性疾病，臨床需選擇免疫抑制劑治療，但多數(shù)免疫抑制劑說(shuō)明書(shū)中對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡適應(yīng)證、用法用量未明確說(shuō)明，導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡免疫抑制劑處方超說(shuō)明書(shū)用藥較多。本研究回顧性分析我院風(fēng)濕免疫科治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡病例處方，統(tǒng)計(jì)超說(shuō)明書(shū)用藥相關(guān)數(shù)據(jù)，對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥情況進(jìn)行具體分析，以確保臨床用藥安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

調(diào)查我院2018-11～2020-10風(fēng)濕免疫科治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡免疫抑制劑使用情況，采用等距抽樣法從2018-11～2020-10每月抽取病例15例，具體方法為：將我院風(fēng)濕免疫科每月系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者進(jìn)行編號(hào)，由1至N(最大數(shù))，N/15得到整數(shù)M，通過(guò)擲骰子明確首位選取病例編號(hào)為X，后續(xù)選取病例依次為X+M、X+2M、X+3M……X+14M，共選取病例360例。排除標(biāo)準(zhǔn)：診斷為檢查、待查或與系統(tǒng)性紅斑狼瘡無(wú)關(guān)的處方；非藥品處方。

1.2 數(shù)據(jù)采集

采用Excel表格在我院管理系統(tǒng)中采集數(shù)據(jù)，包括患者姓名、年齡、性別、住院號(hào)、診斷、處方、不良反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)分析超說(shuō)明書(shū)用藥類型，分析結(jié)果。

1.3 超說(shuō)明書(shū)判斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局核定的藥品說(shuō)明書(shū)為參考標(biāo)準(zhǔn)，判斷處方是否為超說(shuō)明書(shū)用藥，包括用法用量、適應(yīng)癥，處方與推薦方案一致的為合理，不一致的為超說(shuō)明書(shū)用藥。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)統(tǒng)計(jì)超說(shuō)明書(shū)用藥總體情況。(2)超說(shuō)明書(shū)用藥主要藥物種類，包括甲潑尼龍、甲氨蝶呤、醋酸潑尼松、環(huán)孢素、來(lái)氟米特、雷公藤多苷、硫酸羥氯喹、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯。(3)統(tǒng)計(jì)超說(shuō)明書(shū)用藥主要類型，包括超適應(yīng)證、超年齡、超給藥頻次、超劑量、未提及兒童用藥信息、超禁忌證。超適應(yīng)證：處方診斷與藥品說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥不符。超年齡：患者年齡與藥品說(shuō)明書(shū)推薦劑量年齡不確定或低于限定年齡。超劑量：處方使用劑量超出藥品說(shuō)明書(shū)20%。超給藥頻次：給藥頻次與藥品說(shuō)明書(shū)給藥頻次不符。超禁忌證：處方中診斷病癥包含有藥品說(shuō)明書(shū)中所列禁忌證。未提及兒童用藥信息：缺乏兒童用藥相關(guān)禁忌信息、用法用量、缺少不同年齡段適應(yīng)癥，不包括說(shuō)明書(shū)中提及兒童可使用但用法用量“遵醫(yī)囑”情況。

2 結(jié)果

2.1 超說(shuō)明書(shū)用藥總體情況

我院風(fēng)濕免疫科360例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，共428份免疫抑制劑處方，其中超說(shuō)明書(shū)用藥101份，占比23.60%。

2.2 超說(shuō)明書(shū)用藥主要藥物種類

超說(shuō)明書(shū)用藥主要藥物種類為硫酸羥氯喹10.89%、嗎替麥考酚酯32.67%、甲氨蝶呤30.69%。見(jiàn)表1。

表1 超說(shuō)明書(shū)用藥主要藥物種類

2.3 超說(shuō)明書(shū)用藥主要類型

超說(shuō)明書(shū)用藥主要類型為超適應(yīng)證63.37%。見(jiàn)表2。

表2 超說(shuō)明書(shū)用藥主要類型

3 討論

超說(shuō)明書(shū)用藥是臨床實(shí)踐中難以避免的問(wèn)題，部分是在循證醫(yī)學(xué)及臨床實(shí)踐基礎(chǔ)上得出的經(jīng)驗(yàn)性用藥，有一定合理性，但多數(shù)超說(shuō)明書(shū)用藥缺乏權(quán)威研究數(shù)據(jù)支持，治療效果、安全性存疑，有一定安全隱患。因此，應(yīng)理性分析超說(shuō)明書(shū)用藥類型及藥物種類，規(guī)避超說(shuō)明書(shū)用藥風(fēng)險(xiǎn)，規(guī)范臨床用藥，確保用藥安全。

本研究428份免疫抑制劑處方中超說(shuō)明書(shū)用藥101份，占比23.60%，說(shuō)明目前免疫抑制劑超說(shuō)明書(shū)用藥較普遍。風(fēng)濕免疫科超說(shuō)明書(shū)用藥較普遍，但同樣導(dǎo)致用藥風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)引起臨床重視。本研究超說(shuō)明書(shū)用藥中排在前三位的藥物類型分別是嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、硫酸羥氯喹。嗎替麥考酚酯說(shuō)明書(shū)中主要用于接受同種異體肝臟或腎臟移植患者，預(yù)防器官排斥反應(yīng)，超說(shuō)明書(shū)原因則為應(yīng)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡。嗎替麥考酚酯是新型免疫抑制劑，可抑制嘌呤代謝減少形成鳥(niǎo)嘌呤，影響RNA、DNA合成，從而抑制淋巴細(xì)胞增生[1,2]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡為自身免疫介導(dǎo)的彌漫性結(jié)締組織疾病，通過(guò)給予嗎替麥考酚酯可有效控制狼瘡活動(dòng)，理論上為合理用藥。因此，嗎替麥考酚酯治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的超說(shuō)明書(shū)用藥原因?yàn)?，說(shuō)明書(shū)更新滯后于臨床研究。甲氨蝶呤說(shuō)明書(shū)主要用于白血病，而我院風(fēng)濕免疫科用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡則為超說(shuō)明書(shū)用藥。甲氨蝶呤是臨床常用二氫葉酸還原酶抑制劑，通過(guò)抑制核酸合成而起到細(xì)胞毒作用，可有效緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床癥狀，抑制疾病進(jìn)展[3～5]。甲氨蝶呤治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床有相關(guān)研究進(jìn)行報(bào)道，有學(xué)者通過(guò)潑尼松聯(lián)合甲氨蝶呤治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡取得顯著效果，調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞功能，且不良反應(yīng)較少[6]。甲氨蝶呤治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡效果雖不及環(huán)磷酰胺沖擊療法及其他藥物，但其優(yōu)勢(shì)在于耐受性較好，可長(zhǎng)期服用，其超說(shuō)明書(shū)用藥具有一定合理性。硫酸羥氯喹說(shuō)明書(shū)中主要用于青少年慢性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，而其超說(shuō)明書(shū)主要為超劑量。硫酸羥氯喹是4-氨基喹啉衍生物藥物，可直接作用于T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，抑制淋免疫球蛋白合并及巴浸潤(rùn)腺體、B淋巴細(xì)胞活性[7,8]。因此，硫酸羥氯喹治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡?fù)瑯泳哂欣碚撘罁?jù)。

本研究中超說(shuō)明書(shū)用藥主要類型為超適應(yīng)證，提示應(yīng)作為臨床規(guī)范超說(shuō)明書(shū)用藥重點(diǎn)。超適應(yīng)證用藥多由高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持或國(guó)內(nèi)外指南推薦，具有一定臨床價(jià)值。另外本研究中還發(fā)現(xiàn)存在超劑量、超給藥頻次用藥，可能與患者病情加重或出現(xiàn)耐藥有關(guān)，但超劑量、超給藥頻次同時(shí)可能增加骨髓抑制、肝腎毒性等風(fēng)險(xiǎn)。

總結(jié)超說(shuō)明書(shū)用藥原因如下：部分超說(shuō)明書(shū)用藥方法已被多種臨床研究證實(shí)有效性及合理性，但說(shuō)明書(shū)尚未更新；由于臨床研究操作的可行性因素及倫理學(xué)因素，部分臨床用藥尚未開(kāi)展相關(guān)研究，導(dǎo)致臨床資料缺乏；超劑量用藥、超頻次用藥問(wèn)題與臨床實(shí)際中患者不同情況有關(guān)，應(yīng)從多方面綜合考慮其合理性。

綜上，目前我院風(fēng)濕免疫科治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡免疫抑制劑處方超說(shuō)明書(shū)用藥較常見(jiàn)，多數(shù)超說(shuō)明書(shū)用藥是合理利用免疫抑制藥理特性而起到治療作用，部分臨床實(shí)踐已證實(shí)超說(shuō)明書(shū)用藥的效果及安全性，但臨床仍應(yīng)提高重視程度，建立相應(yīng)管理制度，對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥進(jìn)行報(bào)備，由藥師進(jìn)行謹(jǐn)慎審核，在掌握循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、確保超說(shuō)明書(shū)用藥的安全性后方能批準(zhǔn)，規(guī)避超說(shuō)明書(shū)用藥風(fēng)險(xiǎn)，確保用藥安全。