高 楊，陳煒越，陳春妙，施 倩，舒恩芬，紀(jì)建松

（1.浙江省麗水市中心醫(yī)院? 放射科，? 病理科，浙江 麗水 323000；2.浙江省影像診斷與介入微創(chuàng)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 麗水 323000）

腎透明細(xì)胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）是腎臟最常見的惡性腫瘤［1］。ccRCC 病理Fuhrman 核分級能直接反映腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移潛能。有研究顯示，F(xiàn)uhrman 高分級的ccRCC 提示預(yù)后不良［2］，而Fuhrman 核分級低級別部分腫瘤則具有潛在侵襲性的生物學(xué)行為，但此類研究有一定局限性。Lane 等［3］將具有潛在侵襲性的腎細(xì)胞癌定義為Fuhrman 分級Ⅲ～Ⅳ級或存在血管、腎周脂肪、集合系統(tǒng)侵犯、轉(zhuǎn)移等。目前腎穿刺活檢是ccRCC 術(shù)前病理分級的金標(biāo)準(zhǔn)和常用診斷技術(shù)，但其無法反映整個(gè)腫瘤的生物學(xué)行為，且為有創(chuàng)操作，其引起的并發(fā)癥一直是臨床棘手的問題［4］。CT 作為腎癌術(shù)前診斷及術(shù)后隨訪的首選檢查方法，在ccRCC 的定位、定性及分期評估中具有一定優(yōu)勢，因此，本研究通過非侵入性的方法獲得可靠的ccRCC 術(shù)前評估信息，結(jié)合ccRCC 的微觀侵襲性表現(xiàn)，探討CT 征象對其侵襲性生物學(xué)行為的預(yù)測價(jià)值，以指導(dǎo)臨床。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2010 年1—12 月麗水市中心醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的ccRCC 患者87 例，其中男57 例，女30 例；年齡31～77 歲，平均（62.2±5.8）歲。根據(jù)病理是否具有侵襲性（Fuhrman 分級Ⅲ～Ⅳ級、侵犯腎門結(jié)構(gòu)、集合系統(tǒng)、腎周脂肪/腎周筋膜、脈管或癌栓形成、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等），分為侵襲組25 例和無侵襲組62 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①均行外科手術(shù)且病理診斷及分級明確；②術(shù)前2 周內(nèi)均行常規(guī)腹部CT 平掃和皮質(zhì)期、髓質(zhì)期、排泄期增強(qiáng)掃描，部分圖像行VR；③術(shù)前未行其他治療。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并肝臟等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②臨床和/或影像資料不全。

1.3 儀器與方法 2 組均行CT 平掃及3 期增強(qiáng)掃描。采用Philips 128 排/256 層CT 掃描儀。掃描范圍從膈頂至腎下極水平。掃描參數(shù)：120 kV，150 mAs，探測器準(zhǔn)直128×0.625 mm，球管旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.75 s，螺距0.914。增強(qiáng)掃描使用高壓注射器注入對比劑碘海醇（碘濃度350 mg/mL）80 mL，流率2.5～3.0 mL/s，之后以相同流率注射20 mL 生理鹽水，分別于注入對比劑后30、90、180 s 行皮質(zhì)期、髓質(zhì)期、排泄期掃描。

1.4 圖像分析 由2 名放射科腹部亞專業(yè)高年資醫(yī)師通過PACS 對CT 圖像進(jìn)行分析，意見不一致時(shí)，經(jīng)協(xié)商得出結(jié)論。定性評估包括病灶的生長方式，形態(tài)，邊界，假包膜情況，腎包膜突破情況，密度，有無壞死/囊變、鈣化、出血，以及瘤內(nèi)血管情況。定量評估包括病灶最大徑、病灶實(shí)性區(qū)域平掃及3 期增強(qiáng)掃描CT 值，并計(jì)算3 期強(qiáng)化程度（強(qiáng)化密度與平掃密度差值）；手動測量3 次，取平均值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用Kolmogorov Smirnov 檢驗(yàn)計(jì)量資料是否符合正態(tài)分布，正態(tài)分布資料以表示，行獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以M（QL，QU）表示，行Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示，行χ2檢驗(yàn)。采用ROC 曲線評價(jià)腫瘤CT 強(qiáng)化特征對ccRCC 侵襲性行為的預(yù)測效能，并計(jì)算AUC、閾值、95%CI、敏感度和特異度。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組一般資料比較（表1）侵襲組25 例中，Ⅱ級3 例，其中2 例見脈管癌栓，1 例伴左腎門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；Ⅲ級19 例，其中1 例見脈管癌栓，1 例累及腎周脂肪，2 例累及腎盂、腎盞；Ⅳ級3 例，其中1 例合并脈管癌栓。非侵襲組62 例中，Ⅰ級16 例，Ⅱ級46 例。2 組年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），性別、腫瘤最大徑和左右腎發(fā)病情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表1 2 組基本資料比較

2.2 2 組CT 特征比較（表2）2 組腫瘤形態(tài)、邊界、假包膜、腎包膜突破及瘤內(nèi)血管情況比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），腫瘤生長方式、密度均勻與否、有無出血、壞死/囊變及鈣化情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（圖1～3）。

圖1 女，67 歲，左腎透明細(xì)胞癌Fuhrman Ⅱ級圖1a CT 平掃示左腎類圓形腫塊，邊界清，部分突向腎實(shí)質(zhì)外（箭）圖1b CT 增強(qiáng)掃描皮質(zhì)期示病灶明顯不均勻強(qiáng)化，可見完整的假包膜強(qiáng)化（箭）圖1c 增強(qiáng)掃描髓質(zhì)期冠狀位示病灶突向集合系統(tǒng)，周圍間隙存在（箭）圖2 女，64 歲，左腎透明細(xì)胞癌Fuhrman Ⅲ級圖2a～2c 分別為CT 增強(qiáng)掃描皮質(zhì)期、髓質(zhì)期及髓質(zhì)期矢狀位圖像，可見病灶強(qiáng)化明顯，累及集合系統(tǒng)（箭）圖3 女，60 歲，左腎透明細(xì)胞癌Fuhrman Ⅳ級 圖3a CT 增強(qiáng)掃描皮質(zhì)期病灶明顯不均勻性強(qiáng)化，病灶內(nèi)見多發(fā)粗大血管影及無強(qiáng)化的壞死區(qū)（箭）圖3b 增強(qiáng)掃描皮質(zhì)期冠狀位示病灶不均勻強(qiáng)化，包膜不連續(xù)，與鄰近腸管緊貼（箭）圖3c 腎動脈VR 示左腎腫瘤區(qū)見多發(fā)粗大供血?jiǎng)用}

表2 2 組CT 特征比較 例

2.3 2 組腫瘤CT 平掃密度及強(qiáng)化程度比較（表3）2 組腫瘤實(shí)性成分平掃密度、皮質(zhì)期強(qiáng)化程度差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；腫瘤實(shí)性成分皮質(zhì)期、髓質(zhì)期、排泄期密度，以及髓質(zhì)期、排泄期強(qiáng)化程度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表3 2 組CT 平掃密度及強(qiáng)化程度比較 HU

腫瘤皮質(zhì)期密度、髓質(zhì)期密度、排泄期密度、皮質(zhì)期強(qiáng)化程度、髓質(zhì)期強(qiáng)化程度、排泄期強(qiáng)化程度預(yù)測ccRCC 侵襲性行為的ROC 曲線的AUC（95%CI）分別為0.629（0.494～0.765）（P=0.060）、0.560（0.423～0.696）（P=0.386）、0.553（0.424～0.682）（P=0.442）、0.659（0.526～0.793）（P=0.021）、0.620（0.487～0.752）（P=0.082）、0.620（0.493～0.747）（P=0.081）。其中，僅皮質(zhì)期強(qiáng)化程度對侵襲性具有鑒別價(jià)值，最佳臨界值60.5 HU，敏感度80.65%，特異度52.00%（圖4）。

圖4 皮質(zhì)期密度、髓質(zhì)期密度、排泄期密度、皮質(zhì)期強(qiáng)化程度、髓質(zhì)期強(qiáng)化程度、排泄期強(qiáng)化程度預(yù)測ccRCC 侵襲性的ROC 曲線。AUC分別為0.629、0.560、0.553、0.659、0.620、0.620

3 討論

手術(shù)切除是早期腎癌的首選治療方案，但不同分期ccRCC 的治療方式差異較大，其局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)是目前臨床治療方案選擇的重要依據(jù)［5］。以往研究指出，手術(shù)治療的ccRCC 中10%～30%具有潛在侵襲性［6］，而本研究侵襲組患者占28.7%（25/87），與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致。朱冶華［7］研究表明，高齡是構(gòu)成ccRCC 高Fuhrman 分級的獨(dú)立因素；李瓊等［8］研究表明，ccRCC 低級別組和高級別組間年齡、腫瘤最大徑差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；也有研究表明，腫瘤大小在預(yù)測腫瘤生物學(xué)行為方面的能力有限［9］。本研究發(fā)現(xiàn)侵襲組與非侵襲組年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往研究一致，但2 組性別、腫瘤最大徑和發(fā)病位置差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

侵襲性ccRCC 具有更高的惡性潛能，腫瘤的快速生長使其呈不規(guī)則形態(tài)，易侵犯局部組織，使其邊界不清，而均勻生長或生長相對較慢的非侵襲性ccRCC 其邊緣常較光滑。張鈺等［10］研究表明，ccRCC低、高級別組間形態(tài)與邊界差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Wei 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，ccRCC 低、高級別組形態(tài)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Coy 等［12］研究發(fā)現(xiàn)，ccRCC 低、高級別組邊界差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。李瓊等［8］研究發(fā)現(xiàn)，ccRCC低、高級別組的假包膜、形態(tài)與邊界、瘤內(nèi)血管等差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究2 組腫瘤形態(tài)、邊界、假包膜、腎包膜突破及瘤內(nèi)血管情況差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往研究一致。假包膜是腫瘤緩慢生長過程中炎性反應(yīng)導(dǎo)致的纖維增生或受壓腎實(shí)質(zhì)形成，CT表現(xiàn)為病灶周圍邊界清楚的強(qiáng)化環(huán)，其相對封閉的局部微環(huán)境，可限制腫瘤的生長和擴(kuò)散。同時(shí)假包膜的存在給外科保留腎單位手術(shù)提供了非常重要的腫瘤邊界標(biāo)志，在術(shù)中能更好地引導(dǎo)外科醫(yī)師獲得陰性腫瘤切緣，改善患者預(yù)后［13］。在臨床工作中，假包膜及腎包膜的完整性可作為區(qū)分腫瘤T1/2期和T3a期（腫瘤是否存在腎周脂肪或腎竇脂肪浸潤）的影像學(xué)標(biāo)志。本研究侵襲組假包膜、腎包膜完整比例［32.0%（8/25）、24.0%（6/25）］明顯低于非侵襲組［72.6%（45/62）、85.5%（53/62）］，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由此可見，腫瘤假包膜及腎包膜完整情況可作為判斷其侵襲性行為的重要依據(jù)。此外，腫瘤微血管生成、供血?jiǎng)用}增加是其生長的必要條件，也是脈管癌栓形成的高危因素，可能與腫瘤的生物學(xué)行為及預(yù)后相關(guān)。而本研究侵襲組腫瘤內(nèi)粗大供血?jiǎng)用}比例［60.0%（15/25）］明顯高于非侵襲組［30.6%（19/62）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明瘤內(nèi)血管情況可進(jìn)一步預(yù)測其侵襲性行為。

李瓊等［8］研究表明，ccRCC 低、高級別組在瘤內(nèi)出血、囊實(shí)性方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而張鈺等［10］研究發(fā)現(xiàn)，ccRCC 低、高級別組腫瘤在生長方式、出血、囊實(shí)性、壞死方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究2 組腫瘤在生長方式、密度均勻與否、有無出血、壞死/囊變及鈣化方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。筆者推測原因可能是選擇的樣本量偏小，致使結(jié)果出現(xiàn)偏差。

既往多數(shù)研究提示，ccRCC 高級別組CT 增強(qiáng)掃描皮質(zhì)期強(qiáng)化程度低于低級別組［7，11，14］。本研究侵襲組腫瘤實(shí)性成分平掃密度值高于非侵襲組，且皮質(zhì)期強(qiáng)化程度低于非侵襲組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往研究結(jié)果一致。筆者推測可能與腫瘤生長的多因素作用相關(guān)，侵襲組較非侵襲組腫瘤異質(zhì)性更高，腫瘤內(nèi)部的微血管形成、微出血等可導(dǎo)致其平掃密度增高，而腫瘤生長過快所致的微壞死及相對血供不足可影響皮質(zhì)期強(qiáng)化程度，且這些微觀改變很難用肉眼直接辨認(rèn)。近年來，影像組學(xué)作為一種新興的研究方法，通過從不同模態(tài)的影像中提取高通量的影像特征，在一定程度上實(shí)現(xiàn)了腫瘤異質(zhì)性的評估，舒恩芬等［15］通過CT 影像組學(xué)定量生物標(biāo)志物的研究表明，ccRCC 級別越高，異質(zhì)性越高，腫塊更易發(fā)生出血、壞死。本研究ROC 曲線預(yù)測結(jié)果顯示，皮質(zhì)期強(qiáng)化程度能較好地判斷ccRCC 的侵襲性生物學(xué)行為，亦可作為臨床工作的潛在應(yīng)用手段。

本研究在既往較多單純研究ccRCC 核分級的基礎(chǔ)上，加入微觀侵襲性的分組概念，在Fuhrman 分級的低級別組（Ⅱ級）中發(fā)現(xiàn)有因脈管癌栓、腎周脂肪侵犯、腎門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而影響預(yù)后的侵襲性患者，說明該分組方法可能具有更好的預(yù)測準(zhǔn)確性；更加系統(tǒng)、全面地對ccRCC 的CT 形態(tài)學(xué)特征、密度特征及3 期增強(qiáng)掃描的強(qiáng)化特點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證。本研究的局限性：①為回顧性分析，且樣本量相對不足，可能使結(jié)果產(chǎn)生一定偏倚；②CT 在觀察腫瘤的假包膜、微血管、微出血等方面不如MRI 組織分辨力高，在今后的研究中需結(jié)合MRI 圖像進(jìn)行觀察。

綜上所述，形態(tài)不規(guī)則、邊界不清、假包膜和/或腎包膜不完整、粗大的瘤內(nèi)血管，以及更高的CT 平掃密度值與相對的皮質(zhì)期低強(qiáng)化程度多提示ccRCC具有更高的侵襲性行為，有助于更好地指導(dǎo)臨床決策及改善患者預(yù)后。