胡景卉，王笑笑，黃京城，楊 鑫，葉 靖，羅先富

（1.揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 揚(yáng)州 225001；2.江蘇省蘇北人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，江蘇 揚(yáng)州 225001；3.大連醫(yī)科大學(xué)揚(yáng)州臨床醫(yī)學(xué)院，遼寧 大連 116031）

手術(shù)切除是肝腫瘤重要的治療手段，術(shù)前肝儲(chǔ)備功能的準(zhǔn)確定量評(píng)估將大大降低圍手術(shù)期的死亡率，改善患者預(yù)后［1］。吲哚菁綠（indocyanine green，ICG）清除試驗(yàn)是肝儲(chǔ)備功能及肝切除范圍評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)［2］。但I(xiàn)CG 僅通過(guò)膽汁排泄，當(dāng)膽道系統(tǒng)發(fā)生梗阻時(shí)，血清膽紅素的升高會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制ICG 在體內(nèi)的運(yùn)輸過(guò)程，使滯留率存在偏差。釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）是一種肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑，其通過(guò)肝細(xì)胞膜表面的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（OATP）被正常肝細(xì)胞特異性攝??；MRI 肝膽特異期成像不僅有利于肝腫瘤的定性診斷，理論上還可反映肝功能情況［3］。本研究收集行Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI 的肝腫瘤患者，以期定量測(cè)定術(shù)前肝儲(chǔ)備功能，為臨床肝腫瘤切除術(shù)提供重要依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020 年9 月至2021 年12 月就診于江蘇省蘇北人民醫(yī)院行術(shù)前ICG 清除試驗(yàn)及Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI 檢查的肝腫瘤患者74 例。收集患者在行ICG 清除試驗(yàn)前后1 周內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，即血小板（PLT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、總膽紅素（TBIL）、血清白蛋白（ALB）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①肝臟腫瘤病變且病灶大小不超過(guò)2 個(gè)肝段；②術(shù)前均行ICG 清除試驗(yàn)及Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI，且間隔時(shí)間≤1 周；③MRI 圖像質(zhì)量滿足定量、定性分析；④臨床及實(shí)驗(yàn)室資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝內(nèi)多發(fā)腫瘤病灶；②病灶范圍過(guò)大或肝內(nèi)彌漫性非腫瘤性病變影響定量測(cè)量者；③有肝腫瘤切除病史或介入栓塞治療病史；④肝門(mén)區(qū)膽道系統(tǒng)梗阻；⑤Child-Pugh 分級(jí)C 級(jí)［4］。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：2021ky219），免除受試者知情同意。

74 例患者排除肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤3 例、肝腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)6 例、介入栓塞手術(shù)史7 例、肝門(mén)區(qū)膽道梗阻5 例，最終納入研究53 例，包括肝細(xì)胞癌42 例、周?chē)湍懝芗?xì)胞癌8 例、單發(fā)肝轉(zhuǎn)移瘤2 例和上皮樣血管平滑肌脂肪瘤1 例。

1.2 ICG 清除試驗(yàn) 清晨患者安靜、空腹（禁食6～8 h、禁飲4 h），按劑量0.5 mg/kg 體質(zhì)量配置ICG 溶液，以無(wú)菌注射用水5 mL 溶解稀釋ICG 25 mg，于肘正中靜脈一次性快速注入；15 min 后，將從對(duì)側(cè)肘靜脈抽出的血液進(jìn)行分光光度計(jì)比色，測(cè)定并計(jì)算此時(shí)血液中的ICG 滯留率，即ICG 15 min 滯留率（ICG R15）。根據(jù)《肝切除術(shù)前肝臟儲(chǔ)備功能評(píng)估的專(zhuān)家共識(shí)（2011 版）》［5］及以往文獻(xiàn)中肝切除安全限量的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)［6］，滯留率＜10%認(rèn)為肝臟儲(chǔ)備功能基本正常，患者可耐受大范圍的肝切除；滯留率＞20%則認(rèn)為超過(guò)2 個(gè)肝段的大范圍肝切除后，肝功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)較大；滯留率越高，說(shuō)明肝儲(chǔ)備功能越差。

1.3 MRI 檢查 采用GE Discovery 750 3.0 T MRI 掃描儀，掃描前患者空腹6～8 h。采用呼吸門(mén)控技術(shù)，掃描范圍從膈頂至雙腎下緣。掃描序列及參數(shù)：T1WI及增強(qiáng)掃描采用肝臟容積加速采集（liver acquisition with volume acceleration，LAVA）序列，TR 3.7 ms，TE1.7 ms，層厚5.0 mm，層距2.5 mm，矩陣256×224，視野40 cm×40 cm；T2WI 采用軸位呼吸門(mén)控脂肪抑制序列，TR 6 600.0 ms，TE 64.0 ms，層厚5.0 mm，層距6.5 mm，矩陣320×320，視野38 cm×38 cm；DWI采用軸位呼吸門(mén)控脂肪抑制序列，TR 6 300.0 ms，TE 52.0 ms，層厚5.0 mm，層距6.0 mm，矩陣160×160，視野38 cm×38 cm，b=0、800 s/mm2。對(duì)比劑采用Gd-EOB-DTPA（德國(guó)拜耳），劑量0.025 mmol/kg 體質(zhì)量，注射流率2.0 mL/s，后以相同流率注射20 mL生理鹽水進(jìn)行沖洗，分別于注射對(duì)比劑后20 s、60 s、3 min 及20 min 行動(dòng)脈期、門(mén)靜脈期、移行期及肝膽特異期掃描。

1.4 圖像分析 由2 名分別有3、5 年腹部影像診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師采用雙盲法在T1WI 及增強(qiáng)掃描肝膽期圖像上，分別在增強(qiáng)掃描前后對(duì)應(yīng)層面的肝臟尾狀葉、左葉、右前葉、右后葉及右側(cè)豎脊肌手動(dòng)勾畫(huà)圓形ROI（50～100 mm2）（圖1）。避開(kāi)腫瘤實(shí)質(zhì)部分、血管、膽管、呼吸和/或心臟搏動(dòng)所致的運(yùn)動(dòng)偽影區(qū)。肝臟4 個(gè)葉T1WI 信號(hào)值的平均值記為SL0，肝膽期記為SL1；右側(cè)豎脊肌T1WI 平掃信號(hào)值記為SM0，肝膽期記為SM1。計(jì)算肝膽期經(jīng)豎脊肌校正后的肝實(shí)質(zhì)相對(duì)強(qiáng)化程度（relative enhancement，RE），公式為RE=（SL1/SM1-SL0/SM0）/（SL0/SM0）×100%［7］。

圖1 女，68 歲，肝右葉占位性病變，手術(shù)病理為肝細(xì)胞癌，MRI 示肝硬化征象圖1a T1WI 平掃軸位圖像上勾畫(huà)肝臟5 個(gè)ROI（尾狀葉、左葉、右前葉、右后葉及右側(cè)豎脊?。^）圖1b Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)掃描肝膽特異期對(duì)應(yīng)的5 個(gè)ROI。肝實(shí)質(zhì)相對(duì)強(qiáng)化程度（RE）為19.1%。T1WI平掃示腫瘤邊界部分顯示不清，肝膽特異期清楚顯示腫瘤假包膜（箭頭）圖2 男，49 歲，肝右葉包膜下占位性病變，手術(shù)病理為肝細(xì)胞癌，圖2a～圖2c均為肝膽特異期圖像圖2a 病灶未見(jiàn)對(duì)比劑攝?。^）圖2b 肝實(shí)質(zhì)信號(hào)強(qiáng)度高于右腎，記2 分圖2c 門(mén)靜脈信號(hào)強(qiáng)度低于肝實(shí)質(zhì)，記2 分（粗箭）；膽總管內(nèi)見(jiàn)對(duì)比劑，記2 分（細(xì)箭）。功能性肝臟影像評(píng)分（FLIS）6 分圖3，4 分別為吲哚菁綠15 min 滯留率（ICG R15）與RE、FLIS 評(píng)分之間的相關(guān)線性圖，r 值分別為-0.660、-0.506圖5 ICG R15 以20%為界分組的影像學(xué)及臨床定量數(shù)據(jù)的ROC 曲線，RE 聯(lián)合血小板（PLT）的AUC 最高，為0.928

由上述2 名醫(yī)師采用雙盲法分別對(duì)肝膽期圖像進(jìn)行功能性肝臟影像評(píng)分（functional liver imaging score，F(xiàn)LIS）標(biāo)準(zhǔn)［8］：①肝實(shí)質(zhì)增強(qiáng)得分，肝膽期肝實(shí)質(zhì)信號(hào)強(qiáng)度低于右腎實(shí)質(zhì)為0 分，等于為1 分，高于為2 分；②肝膽期門(mén)靜脈信號(hào)得分，肝膽期門(mén)靜脈信號(hào)強(qiáng)度高于肝實(shí)質(zhì)為0 分，等于為1 分，低于為2 分；③膽道對(duì)比劑排泄速率得分，注射對(duì)比劑20 min 后膽道無(wú)對(duì)比劑為0 分，對(duì)比劑排泄至外周肝內(nèi)膽管或左/右肝管為1 分，排泄至肝總管、膽總管或十二指腸為2 分。2 名醫(yī)師分別對(duì)3 個(gè)征象進(jìn)行視覺(jué)評(píng)估。FLIS 評(píng)分為3 項(xiàng)得分之和，總分為6 分，分值越低，表示患者肝功能受損越嚴(yán)重（圖2）［9］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）分析，檢驗(yàn)2 名醫(yī)師對(duì)RE 的測(cè)定及FLIS 評(píng)分之間的一致性，如一致性良好（ICC＞0.75），則使用測(cè)量的平均水平進(jìn)一步分析。ICG R15 與影像學(xué)定量參數(shù)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之間的相關(guān)性行Spearman 相關(guān)分析。分別以ICG R15 10%及20%為界限分組，2 組間影像學(xué)與臨床實(shí)驗(yàn)室定量參數(shù)之間的比較行非參數(shù)秩和檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)；連續(xù)性定量數(shù)據(jù)以M（IQR）或表示。對(duì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的連續(xù)性定量數(shù)據(jù)繪制ROC 曲線并分析其診斷效能，采用MedCalc 19.5.6 軟件Z 檢驗(yàn)對(duì)AUC進(jìn)行兩兩比較。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.001 為差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床特征 53 例中，男35 例，女18 例；年齡27～81 歲，中位年齡65（15.5）歲。經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查、病理和/或影像學(xué)判定，乙型肝炎51 例，丙型肝炎1 例，肝硬化31 例。Child-Pugh 評(píng)分及分級(jí)：A 級(jí)39 例，B 級(jí)14 例。

2.2 影像及實(shí)驗(yàn)室定量指標(biāo)與ICG R15 的相關(guān)性2 名醫(yī)師對(duì)RE 的測(cè)定和FLIS 評(píng)分的評(píng)估一致性良好，ICC 分別為0.889、0.921（均P＜0.001）。ICG R15與RE、FLIS 評(píng)分及Child-Pugh 評(píng)分之間r 值分別為-0.660、-0.506、0.510（均P＜0.001）（圖3，4），均有較強(qiáng)的正或負(fù)相關(guān)性，且其中RE 具有最強(qiáng)負(fù)相關(guān) 性；ICG R15 與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)PLT、ALT、AST 的r 值分別為-0.421（P=0.002）、-0.064（P=0.651）、0.080（P=0.570）。

2.3 不同分組間影像、臨床及實(shí)驗(yàn)室定量參數(shù)比較以ICG R15 10%分組后，24 例＜10%，29 例≥10%；以ICG R15 20%分組后，38 例＜20%，15 例≥20%。分別以10%及20%分組的RE、FLIS 評(píng)分、Child-Pugh評(píng)分、PLT 比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；ICG R15＜10%組與ICG R15≥10%組及ICG R15＜20%組與ICG R15≥20%組患者的性別、年齡和臨床常用肝功能實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)ALT、AST 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表1、2）。

表1 以ICG R15 10%為界分組肝腫瘤患者的臨床及影像特征比較

表2 以ICG R15 20%為界分組肝腫瘤患者的臨床及影像特征比較

2.4 影像及臨床定量指標(biāo)對(duì)肝儲(chǔ)備功能的診斷效能以ICG R15 10%為界分組時(shí)，RE 的AUC 為0.809，對(duì)應(yīng)的最佳截?cái)嘀禐?6.1%；以ICG R15 20%為界分組時(shí)，RE 的AUC 為0.874，對(duì)應(yīng)最佳截?cái)嘀禐?2.2%。2 組的其余單因素定量指標(biāo)的AUC 均小于RE（以10%為界分組FLIS 評(píng)分、Child-Pugh 評(píng)分及PLT 的AUC 值分別為0.763、0.707、0.659；以20%為界分組見(jiàn)表3）。以20%為界分組時(shí)，RE 聯(lián)合PLT 的AUC 為0.928，具有最佳診斷效能（圖5）；RE 聯(lián)合Child-Pugh評(píng)分與Child-Pugh 評(píng)分、FLIS 評(píng)分的診斷效能比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001），RE 聯(lián)合PLT 與Child-Pugh 評(píng)分之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.157，P＜0.05），其余差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表3 影像學(xué)及臨床定量指標(biāo)的診斷效能（ICG R15 以20%為界分組）

3 討論

本研究分析了ICG R15 與RE、FLIS 評(píng)分、Child-Pugh 評(píng)分、PLT、ALT 及AST 之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示，RE 與ICG R15 相關(guān)性最高，與文獻(xiàn)［10］報(bào)道一致，較其他定量指標(biāo)評(píng)估肝功能儲(chǔ)備的意義更大，而與臨床常用的肝功能實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)ALT、AST 并無(wú)相關(guān)性。相關(guān)線性圖顯示，肝膽期RE 較高患者ICG R15較低，表明有正常功能的肝細(xì)胞數(shù)量越多，肝儲(chǔ)備功能越好。本研究以ICG R15 10%與20%分組時(shí)，對(duì)應(yīng)的肝膽期RE 截?cái)嘀捣謩e為36.1%、32.2%，這為術(shù)前定量評(píng)估肝儲(chǔ)備功能提供了定量參考指標(biāo)。

Gd-EOB-DTPA 是肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑，其中的乙氧基苯甲基（EOB）基團(tuán)可被肝細(xì)胞特異性地?cái)z取，約50%通過(guò)肝細(xì)胞竇間隙膜上的OATP 1B1 和OATP 1B3 從細(xì)胞外間隙轉(zhuǎn)運(yùn)至正常肝細(xì)胞，以膽汁的形式排出，約50%經(jīng)腎臟排泄［11］。肝功能障礙不僅影響肝細(xì)胞對(duì)對(duì)比劑的攝取，還影響其在膽道系統(tǒng)的排泄。Bastati 等研究出了一種簡(jiǎn)易快捷評(píng)估肝功能的方法——FLIS 評(píng)分，包括3 個(gè)肝膽期特征征象：肝實(shí)質(zhì)對(duì)比腎增強(qiáng)、膽道對(duì)比劑排泄和門(mén)靜脈征［12］。文獻(xiàn)證實(shí)，F(xiàn)LIS 評(píng)分及其3 個(gè)評(píng)分參數(shù)與臨床Child-Pugh 評(píng)分之間均有很強(qiáng)的相關(guān)性，并有助于預(yù)測(cè)首次肝失代償?shù)陌l(fā)生，與其他評(píng)估肝儲(chǔ)備功能的方法相比，通過(guò)這3 個(gè)參數(shù)可更簡(jiǎn)單、更直觀地對(duì)肝功能進(jìn)行分級(jí)［13］。由于其評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)涉及膽道排泄，因此針對(duì)膽系擴(kuò)張疾病的評(píng)估存在一定的局限性。而肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE 可更詳細(xì)、準(zhǔn)確地對(duì)肝儲(chǔ)備功能作出量化評(píng)估，具有更大的臨床價(jià)值。有文獻(xiàn)指出，Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)掃描前及肝膽期的T1mapping圖像甚至可對(duì)乙型病毒性肝炎各期肝纖維化進(jìn)行評(píng)估［14］。

研究表明，PLT 與肝再生關(guān)系密切，輸注PLT 有助于慢性肝病患者的肝功能恢復(fù)及肝再生［15］。因此，有學(xué)者認(rèn)為術(shù)前PLT 的數(shù)值可在一定程度上預(yù)測(cè)患者術(shù)后發(fā)生肝功能不全的概率［16］。有學(xué)者認(rèn)為，PLT單因素確實(shí)對(duì)肝癌患者肝功能的預(yù)測(cè)有一定意義，聯(lián)合ICG R15 后預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)一步提高［17］。本研究顯示，RE 聯(lián)合PLT 后診斷評(píng)估效能達(dá)0.928，較RE、PLT 單因素的AUC 值高，進(jìn)一步說(shuō)明肝膽期RE 在評(píng)估肝腫瘤患者術(shù)前肝儲(chǔ)備功能方面，具有和ICG R15 相似的作用。

本研究存在的局限性：①僅對(duì)肝癌患者肝切除術(shù)前的肝儲(chǔ)備功能評(píng)估，通過(guò)Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI 進(jìn)行定量分析，而能否適用于所有肝腫瘤患者尚未可知［18］；本研究除肝細(xì)胞癌外的肝腫瘤患者例數(shù)較少，RE 是否適用于其他肝腫瘤患者，還需進(jìn)一步研究。②未能納入肝腫瘤的大小及腫瘤切除術(shù)后的殘余體積，僅限制了肝臟腫瘤病變的多少及范圍。③RE 為手動(dòng)勾畫(huà)肝臟4 個(gè)葉ROI 信號(hào)值的平均值，為肝腫瘤患者總體的肝儲(chǔ)備功能評(píng)估；而文獻(xiàn)指出肝腫瘤患者肝功能的分布是不均勻的［19］，需據(jù)此進(jìn)行更詳細(xì)的肝功能的分段或分葉研究。

綜上所述，Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI 的肝膽期肝實(shí)質(zhì)RE 可定量測(cè)定肝腫瘤患者的肝儲(chǔ)備功能。通過(guò)定量比較肝膽期不同患者的肝實(shí)質(zhì)的RE，有利于術(shù)前篩選出肝儲(chǔ)備功能較差的患者，通過(guò)MRI 一站式檢查為肝腫瘤切除術(shù)提供重要信息，對(duì)肝腫瘤患者的診療具有重要的臨床意義。