文 王大虎 徐蔚 劉新泉

作者單位：1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院眼科，上海 200032；2.同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院眼科，上海 200065。

瞼板腺功能障礙（Meibomian gland dysfunction，MGD）是一種慢性、彌漫性的瞼板腺異常，通常以瞼板腺終末導(dǎo)管的阻塞和（或）瞼板腺分泌物質(zhì)或量的改變?yōu)樘卣?，常引起眼部刺激癥狀、淚膜異常、眼表炎癥及損傷等病變[1]。MGD發(fā)病的核心機(jī)制是瞼板腺脂質(zhì)粘稠度增加和導(dǎo)管上皮過度角化[3]。目前，MGD被認(rèn)為是蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼或脂質(zhì)缺乏型干眼的最主要原因[4～6]。

以人群為基礎(chǔ)的流行病學(xué)調(diào)查研究表明，亞洲的MGD患病率為46.2%～69.3%[7～10]。在美國和歐洲進(jìn)行的一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，超過80%的干眼患者有MGD[5]。目前治療MGD的主要方法有物理治療（清潔、熱敷、按摩）、人工淚液、全身和局部抗生素、局部抗炎治療等[11～13]。其中，眼瞼熱敷（eyelid warming or warm compress）旨在通過融化病理改變的瞼脂來改善瞼板腺分泌，增加淚膜的穩(wěn)定性，為MGD的一種常規(guī)推薦的物理治療方法[14]。

很多臨床研究已證明熱敷治療MGD是安全、有效的[14～17]。其中，Goto等[16]報(bào)道了在使用紅外線加熱眼罩（2次/天，5分鐘/次）治療阻塞性MGD 2周后，患者的眼部不適癥狀、淚膜穩(wěn)定性、眼表上皮損傷以及瞼板腺孔阻塞均得到了改善。Mori等[17]使用一次性化學(xué)發(fā)熱眼罩熱敷眼瞼2周后，發(fā)現(xiàn)MGD患者的干眼癥狀、淚膜穩(wěn)定性也都得到了改善。由于國內(nèi)應(yīng)用眼部熱敷貼治療MGD相關(guān)性干眼的相關(guān)文獻(xiàn)很少，為了填補(bǔ)這一方面的研究空白，本研究旨在評(píng)價(jià)眼部熱敷貼治療MGD性干眼的有效性和安全性。

1 材料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照干眼臨床診療專家共識(shí)（2013年）及我國瞼板腺功能障礙診斷與治療專家共識(shí)（2017年）建議制定。主觀癥狀：干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動(dòng)等。體征：a.瞼緣與瞼板腺開口異常：瞼緣頓圓、增厚、有新生血管、充血、黏膜消失、過度角化、形態(tài)不規(guī)則；瞼板腺開口呈帽冠凸出，有白色角質(zhì)蛋白堵塞或有黃色分泌物堵塞，更甚者瞼板腺管開口消失；b.瞼板腺分泌物排出難易程度及數(shù)量和（或）質(zhì)量的改變：觀察擠壓后是否所有瞼板腺均有分泌物排出及排出的分泌物性狀；c.瞼板腺腺體缺，如：瞼板腺炎癥持續(xù)多年后，瞼板腺廣泛萎縮；d.淚膜破裂時(shí)間（tear break-up time，BUT）檢查≤5s。在具有主觀癥狀基礎(chǔ)上，同時(shí)有a、b、c項(xiàng)中任何1項(xiàng)異?？稍\斷為MGD，在此基礎(chǔ)上具有d異常可診斷為MGD性干眼。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～70周歲，性別不限；患者具有良好的依從配合性，在觀察治療期間沒有接受其他治療，簽署知情同意書者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

近一年內(nèi)有配戴角膜接觸鏡史；合并有嚴(yán)重的高血壓、糖尿病以及其他心血管疾病、其他機(jī)體重大疾病或系統(tǒng)性疾病者；有眼部外傷史或眼睛手術(shù)史（如白內(nèi)障、青光眼、屈光手術(shù)等）或角膜異常或其他原因引起的眼部神經(jīng)異常和視力損傷；伴有結(jié)膜松弛癥、瞼緣畸形、倒睫以及難治性角膜潰瘍、眼瞼病變、結(jié)膜炎、角膜病、虹膜炎等疾病者；試驗(yàn)期間正在使用其他干擾本試驗(yàn)的治療（如正在使用其他的藥物治療等）；眼睛對(duì)熱量、玻璃酸鈉藥物過敏，眼部有感染者；嬰幼兒、妊娠婦女；不能敘述治療反應(yīng)的疾病或精神錯(cuò)亂者；先天性異常（瞼板腺導(dǎo)管、腺泡、開口異常）引起的瞼板腺功能障礙者；3個(gè)月內(nèi)參加過臨床試驗(yàn)者。

1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)知情同意并篩選合格進(jìn)入隨機(jī)化試驗(yàn)的患者，因故未完成本方案規(guī)定的療程及觀察周期，視作脫落病例。

1.5 眼部熱敷貼

眼部熱敷貼（上海暖友實(shí)業(yè)有限公司，型號(hào)規(guī)格：眼部熱敷貼185mm×80mm）產(chǎn)品技術(shù)原理是讓空氣中的氧氣與鐵粉及水在眼罩內(nèi)部發(fā)生持續(xù)的化學(xué)反應(yīng)，釋放出穩(wěn)定的熱量。具有穩(wěn)定、安全、可靠等特點(diǎn)。眼部熱敷貼各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)均達(dá)到了國家標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求，并由國家食品藥品監(jiān)督管理局上海醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心出具了合格檢驗(yàn)報(bào)告（編號(hào)：國醫(yī)檢（設(shè)）字ZC2017第259號(hào)）。

1.6 研究設(shè)計(jì)

這是一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、非盲、多中心臨床研究。試驗(yàn)共入組144例（試驗(yàn)組72例、對(duì)照組72例），包括2018.10～2019.3上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院就診的患者（試驗(yàn)組36例和對(duì)照組36例），及2019.10～2019.4上海市同濟(jì)醫(yī)院就診的患者（試驗(yàn)組36例和對(duì)照組36例）。采用SAS 9.0軟件產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字表，依照數(shù)字表將納入患者隨機(jī)分為眼部熱敷貼治療組及傳統(tǒng)熱敷毛巾對(duì)照組。本研究符合赫爾辛基宣言，由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院、上海市同濟(jì)醫(yī)院兩所醫(yī)院學(xué)術(shù)審核委員會(huì)批準(zhǔn)，且所有患者在納入研究前均簽署知情同意書。

受試者按照隨機(jī)表的先后順序入組治療，試驗(yàn)組和對(duì)照組的基本治療方式為：人工淚液療法3次/天，產(chǎn)品為玻璃酸鈉滴眼液（生產(chǎn)單位：珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司，藥品批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20040352，規(guī)格：5ml：5mg）?；颊咦襻t(yī)囑，首先清潔眼瞼，采用消毒棉簽蘸少許生理鹽水對(duì)睫毛根部進(jìn)行清潔，將眼瞼周圍分泌物及結(jié)痂物清理干凈，清潔后使用眼部熱敷貼或傳統(tǒng)熱敷毛巾方法（45±5℃）進(jìn)行治療，2次/天，早晚各一次，每次15分鐘，分別于治療后第4周、12周到醫(yī)院隨訪。

1.7 療效評(píng)估

1.7.1 眼表疾病指數(shù)（OSDI）

眼表疾病指數(shù)（OSDI）量表（見表1）是常用于干眼的主觀量化問卷表，分值越高表明癥狀越明顯。OSDI量表共包括12個(gè)項(xiàng)目，其中過去一周內(nèi)癥狀包括5個(gè)項(xiàng)目、過去一周眼睛對(duì)生活的影響共4個(gè)項(xiàng)目、不同環(huán)境眼睛不適的感覺共3個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目按持續(xù)影響、大部分時(shí)間、約一半時(shí)間、偶爾影響和從未影響分4、3、2、1、0分值劃分。OSDI評(píng)分=眼表疾病指數(shù)（OSDI）問卷調(diào)查所得總分×25/回答的問題數(shù)，總分為0～100，有些問題不適用患者自身情況的，可以不回答。

表1 眼表疾病指數(shù)（OSDI）問卷調(diào)查表

1.7.2 主觀癥狀評(píng)分

主觀癥狀是干眼診斷必需評(píng)價(jià)的癥狀指標(biāo)，評(píng)分越高，病癥越嚴(yán)重。參照2002年中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則，制定如下標(biāo)準(zhǔn)（見表2）。

表2 干眼癥狀程度描述及評(píng)分

1.7.3 淚膜破裂時(shí)間（BUT）

反映淚膜的穩(wěn)定性，BUT越高，淚膜越穩(wěn)定，正常BUT＞10s。下瞼結(jié)膜滴入5～10μl熒光素鈉或使用商品化熒光素試紙條，囑患者眨眼3或4次，自最后1次瞬目后自然平視睜眼至角膜出現(xiàn)第1個(gè)黑斑的時(shí)間計(jì)算。

1.7.4 角膜熒光染色（CFS）

CFS是表征眼睛表面損害度的指標(biāo)，通過角膜熒光素染色后染色點(diǎn)個(gè)數(shù)≥0個(gè)則為異常。熒光

素染色后，觀察患者的角膜上皮有無著染，采用12分法：將角膜分為4個(gè)象限，每個(gè)象限為0～3分，無染色為0分；1～30個(gè)點(diǎn)狀著色為1分；＞30個(gè)點(diǎn)狀著色但染色未融合為2分；出現(xiàn)角膜點(diǎn)狀著色融合、絲狀物及潰瘍等為3分。

1.7.5 淚液分泌試驗(yàn)（SIT）

SIT主要反映淚液分泌量多少的情況，是衡量治療效果的體征指標(biāo)，無表面麻醉的SIT試驗(yàn)正常為大于10mm/5min。將試紙置入被測(cè)眼下結(jié)膜囊的中外1/3交界處，矚患者向下看或輕輕閉眼，5min后取出濾紙，測(cè)量濕長。

1.7.6 瞼板腺分泌物質(zhì)量

觀察每只眼的下瞼中間8個(gè)腺體，對(duì)其分泌物性狀進(jìn)行評(píng)分（0～24分），0分為正常，1分及以上為異常。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下：

0分：清亮、透明的液體；

1分：混濁的液體；

2分：混濁顆粒狀分泌物；

3分：濃稠如牙膏狀分泌物。

1.7.7 瞼板腺分泌能力

觀察每只眼的下瞼，檢測(cè)中間位置5個(gè)腺體，評(píng)估每個(gè)開口分泌物的狀況和類型，對(duì)分泌物排出難易程度進(jìn)行觀察并評(píng)分（0～3分）。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下：

0分：擠壓眼瞼，可見5條腺體均具有分泌物排出能力；

1分：擠壓眼瞼，3或4條腺體具有分泌物排出能力；

2分：擠壓眼瞼，1或2條腺體具有分泌物排出能力；

3分：擠壓眼瞼，無瞼板腺腺體具有分泌物排出能力。

1.8 治療前、治療后臨床評(píng)價(jià)

所有試驗(yàn)均由固定參加試驗(yàn)人員對(duì)受試者進(jìn)行試驗(yàn)開始前、試驗(yàn)過程中及試驗(yàn)結(jié)束后檢查并記錄檢查結(jié)果。在治療前將患者臨床診斷情況、病史情況、眼表疾病指數(shù)（OSDI）、眼壓、視力等的檢查和記錄，治療4周、12周后均需對(duì)患者有效性指標(biāo)、安全性指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)和記錄，將結(jié)果及時(shí)記錄在病例報(bào)告表（CRF）上。治療前的隨訪時(shí)間窗為±3天，治療4周隨訪時(shí)間窗為±7天，治療12周的時(shí)間窗為±10天。

1.9 安全性評(píng)估

通過對(duì)患者最佳矯正視力、眼壓、裂隙燈、睫毛、眼瞼、結(jié)膜、角膜、前房、晶狀體等檢查來評(píng)估眼部安全。同時(shí)，詢問并記錄患者有無發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，如角膜損傷、眼瞼損傷、視力下降、局部皮膚過敏等。

1.10 統(tǒng)計(jì)分析方法

根據(jù)角膜熒光染色，僅較嚴(yán)重的眼被納入研究，若雙眼數(shù)據(jù)一致，取右眼數(shù)據(jù)研究。統(tǒng)計(jì)分析與判定均采用SAS 9.0軟件完成。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，符合正態(tài)分布者采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布者采用秩轉(zhuǎn)換的非參數(shù)檢驗(yàn)；非等級(jí)計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。分類指標(biāo)的描述用各類的例數(shù)及百分?jǐn)?shù)。P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本研究共入組144例（試驗(yàn)組72例、對(duì)照組72例）。試驗(yàn)組72例（72眼）中，男性16例，女性56例，平均年齡為（44.7±13.7）歲；對(duì)照組72例（72眼）中，男性21例，女性51例，平均年齡為（39.5±13.8）歲。其中完成試驗(yàn)134例（試驗(yàn)組66例、對(duì)照組68例），脫落10例（試驗(yàn)組6例、對(duì)照組4例），脫落率為6.94%（試驗(yàn)組8.33%、對(duì)照組5.56%）。兩組患者的年齡、性別構(gòu)成經(jīng)資料比較，差異無統(tǒng)汁學(xué)意義（P＞0.05），詳見表3。

表3 人口學(xué)資料

2.2 療效指標(biāo)

2.2.1 兩組OSDI評(píng)分和主觀癥狀評(píng)分比較（表4）

表4 兩組OSDI評(píng)分和主觀癥狀評(píng)分比較（x±s）

治療前，兩組患者的OSDI評(píng)分和主觀癥狀評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療4周、12周后，兩組OSDI評(píng)分和主觀癥狀評(píng)分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。

2.2.2 兩組BUT、CFS和SIT結(jié)果比較（表5）

表5 兩組BUT、CFS和SIT比較（x ± s）

治療前，兩組患者的BUT、CFS 和SIT 結(jié)果比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療4周、12周后，兩組BUT均較治療前升高（P＜0.01），僅在治療12周后治療組升高多于對(duì)照組（P＜0.01）。治療4周后，雖然兩組CFS評(píng)分較治療前均降低（病情好轉(zhuǎn)），但僅治療組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01），且治療組的評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.01）。治療12周后，兩組CFS均較治療前降低（P＜0.01），且治療組的評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.01）。治療4周、12周后，兩組SIT均較治療前無顯著差異（P＞0.05）。

2.2.3 兩組瞼板腺分泌功能比較（表6）

表6 兩組瞼板腺分泌能力和瞼板腺分泌物質(zhì)量評(píng)分比較（x± s）

治療前，兩組患者的瞼板腺分泌能力和瞼板腺分泌物質(zhì)量評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療4周、12周后，兩組的瞼板腺分泌能力評(píng)分均較治療前降低（P＜0.01），且僅在治療12周后治療組的評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.01）。治療4周、12周后，兩組的瞼板腺分泌物質(zhì)量評(píng)分均較治療前降低（P＞0.05），僅在治療12周后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01），且治療組評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.2.4 安全性評(píng)估

與眼瞼熱敷可能有關(guān)的不良事件包括眼部干澀、眼瞼水腫、眼紅、視物模糊、結(jié)膜下出血等，但之后均消失。試驗(yàn)過程中各組均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，詳見表7。

表7 不良事件總結(jié)表（SAS）

3 討論

瞼板腺功能障礙（MGD）是眼科常見疾病，是蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼的主要原因。文獻(xiàn)報(bào)道，[8,18,19]MGD的患病率隨年齡增長而增加。隨著電腦、平板、智能手機(jī)等視頻終端（VDT）在工作生活中的廣泛使用，MGD在電腦工作者中的患病率也很高（74.3%），且可加重VDT相關(guān)性干眼的嚴(yán)重程度[20,21]。

眼瞼熱敷可以通過融化異常粘稠的瞼脂來改善瞼板腺的功能，促進(jìn)正常瞼脂的分泌，增加淚膜的穩(wěn)定性，從而改善MGD性干眼的眼部不適[14]。但到目前為止，融化瞼板腺排泄管內(nèi)脂質(zhì)分泌所需的溫度和時(shí)間尚未明確[12,14]。Murakami等[15]通過研究認(rèn)為，將單個(gè)瞼板腺體加熱到40℃的溫度可能是最佳的熱敷療法。這里的40℃指的是瞼結(jié)膜和腺體的溫度，而不是治療裝置接觸面上的溫度或眼瞼外部皮膚的溫度[15]。

眼瞼熱敷的應(yīng)用，在MGD治療中得到了廣泛的研究[14～17,22～27]。其中，Murakami等[15]測(cè)試了8種接觸式和非接觸式的眼瞼熱敷（干熱、濕熱及化學(xué)活化干熱）方法，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)方法都能在第1分鐘內(nèi)將外上瞼表面溫度提高到40℃以上，其中濕熱毛巾捆綁法是唯一能將所有3個(gè)眼瞼表面（外上瞼、外下瞼和內(nèi)下瞼）的溫度升高到40℃或以上的熱敷方法。另外，Olson等[28]報(bào)告說，用40℃熱毛巾敷于眼瞼皮膚5分鐘，可使阻塞性MGD患者的淚膜脂層厚度增加80%以上，15分鐘后又增加20%，并認(rèn)為淚膜脂層厚度的增加與癥狀評(píng)分的降低顯著相關(guān)。由于熱敷的溫度隨時(shí)間變化而變化[15]，為了達(dá)到有效的熱敷溫度則需要頻繁更換熱敷毛巾，勞動(dòng)強(qiáng)度較大，因此這種實(shí)用經(jīng)濟(jì)的方法比較適合MGD的家庭治療。

本研究在眼瞼清潔及人工淚液治療MGD性干眼的基礎(chǔ)上，通過眼部熱敷貼治療組和傳統(tǒng)熱敷毛巾對(duì)照組的療效比較，結(jié)果顯示兩組對(duì)于MGD性干眼的治療均有效，且眼部熱敷貼的療效優(yōu)于傳統(tǒng)熱敷毛巾。治療4周、12周后，兩組在OSDI評(píng)分和主觀癥狀評(píng)分方面均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。治療12周后，BUT明顯延長，CFS、瞼板腺分泌能力及瞼板腺分泌物質(zhì)量評(píng)分均顯著降低，且除SIT外，治療組的療效均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。以上表明，眼部熱敷貼通過改善瞼板腺功能來緩解眼部不適癥狀，如干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動(dòng)等。

部分受試者在眼瞼熱敷治療過程中出現(xiàn)了眼部干澀、水腫、眼紅、視物模糊、結(jié)膜下出血等不適，但無一例出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。需要說明的是，眼瞼熱敷會(huì)導(dǎo)致短暫的視物模糊，可能是由于接觸性熱敷通過眼瞼對(duì)角膜施加了輕微的壓力而引起角膜變形[29]。另外，應(yīng)該避免熱敷溫度過高，以免燙傷眼瞼皮膚[30～34]。幸運(yùn)的是，患者的疼痛反應(yīng)是一種保護(hù)措施，它可以防止過熱的溫度損傷眼瞼皮膚[35]。

綜上所述，眼部熱敷貼對(duì)于瞼板腺功能障礙引起的干眼癥具有良好的臨床療效和安全性，在治療過程中未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，治療后患者主觀癥狀及各項(xiàng)檢查均得到明顯改善，為一種方便可行的治療方法。