關(guān)宇，劉軍廣，史繼榮，劉琪，田孝東，劉占兵

北京大學第一醫(yī)院普通外科，北京 100034

膽管癌(cholangiocarcinoma)是目前全球范圍內(nèi)第二常見的肝膽系統(tǒng)惡性腫瘤，2000年后其發(fā)病率與死亡率逐年升高；亞洲為膽管癌高發(fā)地區(qū)，中國、日本、泰國等國尤甚，發(fā)病率可達85/10萬[1-2]。根據(jù)解剖學部位，膽管癌可分為肝內(nèi)膽管癌、肝門部膽管癌和遠端膽管癌(distal cholangiocarcinoma，dCCA)，其中dCCA占全部膽管癌的20%～30%，遠期預后不佳[1-2]。目前根治性胰十二指腸切除術(shù)(pancreatoduodenectomy，PD)是可切除dCCA的主要治療手段[3-4]，然而國內(nèi)外尚缺乏與dCCA預后相關(guān)的大樣本回顧性分析，且鮮有針對可切除dCCA行根治性PD術(shù)后預后的分析。本研究探討了多種臨床病理因素對dCCA患者行根治性PD術(shù)后預后的影響，以期指導dCCA的外科治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2005年1月－2015年1月北京大學第一醫(yī)院普通外科收治的行根治性PD術(shù)(達到R0切除)的dCCA患者的臨床病理資料。納入標準：術(shù)前診斷為dCCA；行根治性PD術(shù)，術(shù)后病理證實為dCCA且切緣陰性；隨訪資料完整。排除標準：存在手術(shù)禁忌證；失訪患者；圍手術(shù)期死亡患者。

1.2 方法 通過電子病歷數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)回顧分析患者的一般資料、實驗室檢查結(jié)果及術(shù)后病理結(jié)果，隨訪時間為患者出院后1個月起，每3個月隨訪1次，隨訪終點為患者出現(xiàn)臨床死亡或末次隨訪時間，末次隨訪時間為2021年4月30日。回顧大宗相關(guān)文獻選取國內(nèi)外學者提出的可能與dCCA預后相關(guān)的臨床病理因素，并結(jié)合北京大學第一醫(yī)院普通外科對于可切除dCCA的外科及綜合治療實踐選取的多項臨床病理因素(表1)。腫瘤分期使用2018年美國癌癥聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer，A JCC)和國際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control，UICC)提出的第8版dCCA TNM分期定義。記錄每例患者原發(fā)腫瘤浸潤深度(T分期)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N分期)，腫瘤分期(AJCC分期)，腫瘤浸潤深度(≥2 cm或＜2 cm)，是否合并神經(jīng)侵犯或脈管癌栓，術(shù)前血清癌胚抗原(CEA)、糖蛋白抗原19-9(CA19-9)、血清白蛋白、前白蛋白、總膽紅素、直接膽紅素水平，術(shù)前是否行膽道引流，以及術(shù)后是否進行輔助化療等參數(shù)。應用單因素和多因素Cox回歸分析上述臨床病理資料與術(shù)后總生存期(overall survival，OS)的相關(guān)性，探索影響dCCA患者根治性PD術(shù)后預后的獨立危險因素。

1.3 統(tǒng)計學處理 運用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例(%)表示，連續(xù)變量轉(zhuǎn)換為分類變量進行統(tǒng)計分析。應用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，使用log-rank檢驗對上述臨床病理因素與OS的相關(guān)性進行單因素分析，將單因素分析顯示有統(tǒng)計學差異的因素納入多因素Cox回歸分析，以確定影響患者預后的獨立危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床病理資料 共納入231例行根治性PD術(shù)的dCCA患者，其中男136例(58.9%)，女95例(41.1%)，年齡64(34～88)歲，BMI≥26 kg/m255例(23.8%)，術(shù)前合并內(nèi)科并發(fā)癥118例(51.1%)，術(shù)前行膽道引流減黃治療42例(18.2%)，術(shù)前CA19-9≥40 ng/ml 159例(68.8%)，病理提示存在脈管癌栓41例(17.7%)、存在神經(jīng)侵犯145例(62.8%)、病理類型中低分化/低分化58例(25.1%)，術(shù)后行輔助化療48例(20.8%)，余腫瘤TNM分期情況如表1所示。末次隨訪時間2021年4月30日，術(shù)后OS(定義為手術(shù)日期至患者死亡或末次隨訪時間間隔)為37(2～120)個月。1年、3年、5年生存率分別為86.6%、55.0%、34.6%。

表1 231例根治性PD術(shù)后dCCA患者的臨床病理資料[例(%)]Tab.1 Clinicopathologic characteristics of 231 dCCA patients undergoing radical PD [n(%)]

2.2 dCCA患者根治性PD術(shù)后的預后影響因素分析 單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，原發(fā)腫瘤浸潤深度(T分期)(P=0.000)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N分期)(P=0.001)、AJCC分期(P=0.000)、清掃淋巴結(jié)總數(shù)(P=0.038)、轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)比率(MLNR)(P=0.001)、脈管癌栓(P=0.001)、神經(jīng)侵犯(P=0.001)及腫瘤分化程度(P=0.002)是影響dCCA患者根治性PD術(shù)后OS的危險因素，而術(shù)后是否行輔助化療對患者預后無明顯影響(P=0.108，表2)。

(續(xù) 表)

將上述有統(tǒng)計學差異的因素納入多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度高(P=0.001)、清掃淋巴結(jié)總數(shù)≤10個(P=0.029)、存在脈管癌栓(P=0.007)、侵犯神經(jīng)(P=0.001)和腫瘤分化程度低(P=0.029)是dCCA患者根治性PD術(shù)后OS縮短的獨立危險因素(圖1，表2)。

表2 dCCA患者根治性PD術(shù)預后影響因素分析Tab.2 Analysis of prognositic factors associated with dCCA patients undergoing radical PD

Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度、清掃淋巴結(jié)總數(shù)、脈管癌栓、神經(jīng)侵犯和腫瘤分化程度可影響dCCA患者根治性PD術(shù)后的OS(P＜0.005)，而是否行輔助化療對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性dCCA患者根治性PD術(shù)后OS無明顯影響(P＞0.05，圖1)。

圖1 dCCA患者根治性PD術(shù)后生存曲線分析Fig.1 Survival curve of prognostic factors in dCCA patients after radical PD

3 討 論

隨著膽道外科診斷及手術(shù)技術(shù)的進步，具有手術(shù)治療機會的膽管癌患者逐漸增多，且圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率與病死率有所降低。然而，膽管癌患者總體5年生存率僅為10%～20%，初始可切除的膽管癌患者不足40%[2]，且膽管癌根治性切除術(shù)后局部和遠處復發(fā)率仍較高。因此，探討影響膽管癌患者術(shù)后生存時間的危險因素以及選擇合適的手術(shù)方式和時機對改善不良預后至關(guān)重要。

目前dCCA主要以手術(shù)聯(lián)合細胞毒藥物治療、放射治療、介入治療、靶向治療或免疫治療等綜合措施進行治療，而根治性PD術(shù)是治療dCCA的標準術(shù)式。目前有學者選擇膽管局部切除聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)清掃治療中遠端膽管癌。Kim等[5]回顧性分析了1997－2013年單中心的96例肝外膽管癌術(shù)后患者，其中膽管局部切除(BDR)組20例、PD組76例，多因素分析顯示，PD組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者無病生存期(disease free survival，DFS)明顯長于BDR組。因此，對于術(shù)前影像學資料提示可疑存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，PD應作為外科治療的首選術(shù)式。

Ito等[6]回顧性分析了2005－2015年單中心的61例PD術(shù)后dCCA患者，其中早期復發(fā)轉(zhuǎn)移16例、延遲復發(fā)轉(zhuǎn)移或無復發(fā)轉(zhuǎn)移45例；單因素分析顯示，胰腺侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴管侵犯及神經(jīng)侵犯是影響dCCA預后的危險因素；多因素Cox回歸分析顯示，淋巴管侵犯是影響dCCA預后的獨立危險因素。Andrianello等[7]回顧性分析了單中心46例PD術(shù)后dCCA患者的臨床病理資料，發(fā)現(xiàn)dCCA患者1年、3年、5年生存率分別為88%、40%和18%，中位生存期為31個月，腫瘤分級(G分級)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況與預后相關(guān)。Zhou等[8]回顧性分析了單中心124例PD術(shù)后未行輔助放療的dCCA患者，發(fā)現(xiàn)其1年、3年、5年生存率分別為82.6%、55.0%和47.2%，中位生存期為45.5個月，其中69例術(shù)后存在腫瘤復發(fā)、轉(zhuǎn)移，45例出現(xiàn)局部復發(fā)。局部淋巴結(jié)復發(fā)部位多為腸系膜上動脈、腹主動脈、腹腔干、肝十二指腸韌帶等周圍淋巴結(jié)，目前普遍認為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響dCCA患者預后的獨立危險因素。國內(nèi)有學者報道采用膽道支架置入聯(lián)合γ刀治療復雜肝門部膽管癌，在一定程度上延長了患者的生存期[9]。

大宗文獻報道，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響dCCA術(shù)后遠期預后的獨立危險因素，雖然有研究報道淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及陽性淋巴結(jié)總數(shù)是影響dCCA術(shù)后預后的危險因素[10]，但鮮有文獻報道術(shù)后病理報告中淋巴結(jié)清掃總數(shù)對dCCA遠期預后的影響。本研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)清掃總數(shù)＜10個可能為影響dCCA根治性PD術(shù)后遠期預后的獨立危險因素。淋巴結(jié)清掃總數(shù)不足可能有以下原因：(1)根治性PD手術(shù)規(guī)范性不足導致淋巴結(jié)清掃范圍及個數(shù)不足；(2)術(shù)中可能存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移侵犯重要血管或與重要血管關(guān)系緊密的情況，導致淋巴結(jié)清掃困難；(3)研究時間跨度較長，病理技術(shù)可能存在一定差異，導致檢出淋巴結(jié)個數(shù)不足等。隨著外科技術(shù)及病理診斷技術(shù)的提高，淋巴結(jié)清掃范圍日趨規(guī)范，術(shù)后檢出淋巴結(jié)總數(shù)可能對dCCA患者遠期預后具有指導意義，同時隨著對dCCA淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑的認識逐步加深，有望對淋巴結(jié)分站、分組情況進行進一步的探討與定義。

目前國內(nèi)外學者認為，腫瘤神經(jīng)侵犯多見于膽道系統(tǒng)腫瘤、胰腺癌等，偶見于直腸癌，神經(jīng)侵犯為獨立的、特異性的腫瘤轉(zhuǎn)移途徑。目前鮮有膽管癌神經(jīng)侵犯方面的研究報道，國內(nèi)外學者普遍認為膽管癌神經(jīng)侵犯基于以下兩點：(1)膽道系統(tǒng)特殊的解剖學位置，其比鄰周圍神經(jīng)叢；(2)膽管癌神經(jīng)侵犯可能通過腫瘤細胞侵犯神經(jīng)-淋巴管途徑，且神經(jīng)侵犯距離與膽道腫瘤侵犯范圍相差較遠[11]。因此，筆者認為，未來的研究應探討膽管癌神經(jīng)侵犯與腫瘤實際侵犯距離的差異，以期提出可能針對膽管癌手術(shù)治療中神經(jīng)-淋巴管清掃范圍的指導性意見。

目前美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(N a t i o n a l Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南對于dCCA輔助或新輔助治療方面尚無明確的循證醫(yī)學推薦，普遍認可的肝外膽管癌輔助或新輔助治療方案主要為吉西他濱單藥或聯(lián)合鉑類、氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的放化療方案以及卡培他濱聯(lián)合鉑類的化療方案[12-14]。目前國內(nèi)外學者普遍認為，PD術(shù)后存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是輔助化療甚至放化療的適應證。本研究分析了dCCA淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性(N+)患者是否接受輔助化療與術(shù)后生存期的關(guān)系(圖1)，結(jié)果顯示，N+患者是否接受輔助化療對生存期無明顯影響，然而術(shù)后2年接受輔助化療的N+患者較未接受輔助化療的N+患者具有更多的生存獲益。因此期待下一步對于膽管癌輔助化療方面的大宗多中心回顧性或前瞻性權(quán)威研究，以及國內(nèi)外相關(guān)指南的進一步更新。目前國內(nèi)外對于膽管癌靶向治療及免疫治療相關(guān)的研究正在開展，指南中尚無高等級的循證醫(yī)學推薦。本研究由于樣本量有限、手術(shù)涉及多名術(shù)者、輔助治療方案不統(tǒng)一、回顧性研究時間跨度較大，結(jié)果可能存在一定偏倚。

綜上所述，可切除dCCA治療方法的選擇及預后影響因素尚存在諸多不確定性。目前，由于膽管癌自身生物學特點及手術(shù)適應證的把握，造成dCCA患者預后相對較差。在今后的臨床工作中，對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度高、清掃淋巴結(jié)總數(shù)≤10個、存在脈管癌栓、存在神經(jīng)侵犯及腫瘤分化程度低的根治性PD術(shù)后dCCA患者，應積極提倡輔助化療或放療、靶向治療甚至免疫治療，提倡多學科團隊合作(multidisciplinary team，MDT)的綜合治療以延長生存期，并應注意避免過度醫(yī)療及治療不足等問題，將精準醫(yī)療、個體化治療的理念應用于dCCA患者的外科治療中。