張志琪，劉書(shū)衡，郭曉龍，韓寶峰,2，崔向麗#

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥學(xué)部，北京100050； 2.首都醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，北京 100069； 3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100091)

念珠菌是我國(guó)侵襲性真菌感染中占比最高的菌種，高達(dá)91%[1]。近年來(lái)，隨著器官移植、骨髓移植和侵入性操作的應(yīng)用增加，侵襲性念珠菌病的發(fā)病率呈明顯升高趨勢(shì)[2]。上海的一項(xiàng)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，2008—2012年念珠菌血癥的發(fā)病率由0.021%升至0.042%[3]。且侵襲性念珠菌病通常預(yù)后不佳，診斷后30 d時(shí)的死亡率為40%～60%[4]。及時(shí)正確的治療可明顯改善侵襲性念珠菌病的預(yù)后?？ú捶覂?、米卡芬凈同為治療侵襲性念珠菌病的一線(xiàn)藥物，在臨床中合理選擇并合理使用對(duì)治療侵襲性念珠菌病至關(guān)重要。目前，國(guó)內(nèi)尚缺少卡泊芬凈對(duì)比米卡芬凈治療成人侵襲性念珠菌病的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)相關(guān)研究。因此，本研究從醫(yī)療機(jī)構(gòu)的角度出發(fā)，通過(guò)運(yùn)用決策樹(shù)模型分析比較米卡芬凈和卡泊芬凈兩種方案的有效性和經(jīng)濟(jì)性，為臨床藥物遴選決策及合理使用抗真菌藥提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 循證療效評(píng)價(jià)

1.1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類(lèi)型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)或回顧性觀(guān)察性臨床研究。(2)研究對(duì)象為經(jīng)臨床確診的侵襲性念珠菌感染患者，年齡≥18歲。(3)干預(yù)措施，研究組為卡泊芬凈，對(duì)照組為米卡芬凈，對(duì)劑量、劑型和用法不加以限制。(4)語(yǔ)言為中文或英文。(5)排除標(biāo)準(zhǔn)，①非針對(duì)治療念珠菌的臨床研究；②聯(lián)合應(yīng)用其他抗真菌藥；③未公開(kāi)發(fā)表、僅有摘要的研究或會(huì)議論文以及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.1.2 文獻(xiàn)檢索策略：通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase和the Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫(kù)，中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索詞包括“卡泊芬凈”“米卡芬凈”“念珠菌”“侵襲性念珠菌病”“Caspofungin”“Micafungin”“Invasive candidiasis”和“Candida”，收集自2000年1月至2022年1月在人類(lèi)受試者中進(jìn)行的所有相關(guān)臨床研究。

1.1.3 信息提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)：由2名研究者獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，并交叉核對(duì)，如遇分歧，則討論解決。提取的信息包括作者、出版年份和語(yǔ)言；隨機(jī)分組的受試者人數(shù)；研究組或?qū)φ战M使用的治療方案；結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)包括治療有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率。治療有效為疾病相關(guān)癥狀和體征改善或消失，且腹腔培養(yǎng)結(jié)果證實(shí)真菌清除；治療有效率為治療有效病例數(shù)占總確診侵襲性念珠菌病病例數(shù)的百分比。不良反應(yīng)發(fā)生率為用藥后發(fā)生不良反應(yīng)的病例數(shù)占總確診侵襲性念珠菌病病例數(shù)的百分比。文獻(xiàn)的質(zhì)量通過(guò)紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)進(jìn)行評(píng)分，并應(yīng)用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

1.1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類(lèi)資料采用Mantel-Haenszel法使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，用比值比(OR)及其95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05)并結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小，輕度異質(zhì)性I2<30%，中度異質(zhì)性I2為30%～50%，重度異質(zhì)性I2>50%。在所有分析中，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)

1.2.1 成本及效果數(shù)據(jù)：效果數(shù)據(jù)來(lái)源于本次Meta分析。采用成本-效果分析法進(jìn)行經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)，研究角度為醫(yī)療機(jī)構(gòu)角度，因此，成本采用直接醫(yī)療成本進(jìn)行計(jì)算。直接成本包含治療費(fèi)用、檢查費(fèi)用和住院費(fèi)用。治療費(fèi)用為藥品費(fèi)用，檢查費(fèi)用為真菌培養(yǎng)和β-D-葡聚糖試驗(yàn)等檢查項(xiàng)目費(fèi)用，住院費(fèi)用包括床位費(fèi)、住院醫(yī)事費(fèi)、護(hù)理費(fèi)和空調(diào)費(fèi)。藥品單價(jià)參考北京藥品陽(yáng)光采購(gòu)平臺(tái)官網(wǎng)價(jià)格[5]，給藥劑量根據(jù)2016年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)發(fā)布的念珠菌感染指南[6]。住院檢查相關(guān)具體費(fèi)用在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院信息系統(tǒng)中查詢(xún)獲得。

1.2.2 基礎(chǔ)分析：若卡泊芬凈與米卡芬凈有效性、安全性的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則通過(guò)成本-效果分析評(píng)價(jià)兩者的經(jīng)濟(jì)性，成本-效果比越小，方案更具有經(jīng)濟(jì)性[7]；若兩者有效性、安全性的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則采用最小成本法進(jìn)行分析。

1.2.3 敏感性分析：采用單因素敏感性分析考察不確定因素對(duì)模型結(jié)果的影響，主要分析因素為藥品價(jià)格，以上下浮動(dòng)10%作為藥品價(jià)格變化區(qū)間，檢測(cè)結(jié)果的穩(wěn)健性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，篩選時(shí)首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，最終納入4篇文獻(xiàn)，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Literature screening process

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)

共納入4篇文獻(xiàn)[8-11]，3篇為英文文獻(xiàn)，1篇為中文文獻(xiàn)，均以全文形式發(fā)表；其中2篇為RCT研究，2篇為回顧性分析；各研究中研究組與對(duì)照組的基線(xiàn)數(shù)據(jù)具有可比性。納入文獻(xiàn)的基本信息見(jiàn)表1。由于納入的研究過(guò)少，發(fā)表偏倚分析結(jié)果不具有意義。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息Tab 1 Baseline information of included literature

2.3 Meta分析結(jié)果

納入的4項(xiàng)研究共涉及778例患者，其中卡泊芬凈組283例，米卡芬凈組495例。在有效性方面，各研究結(jié)果間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小(P=0.78，I2=0%)，Meta分析結(jié)果顯示，卡泊芬凈與米卡芬凈治療侵襲性念珠菌病總有效率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.02，95%CI=0.72～1.43，P=0.93)，見(jiàn)圖2。在安全性方面，各研究結(jié)果間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小(P=0.45，I2=0%)，Meta分析結(jié)果顯示，卡泊芬凈與米卡芬凈引起的肝功能異常、惡心、便秘、低鉀血癥和皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.06，95%CI=0.75～1.51，P=0.73)，見(jiàn)圖3。

圖2 卡泊芬凈與米卡芬凈總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 2 Meta-analysis of comparison of total effective rate between caspofungin and micafungin

圖3 卡泊芬凈與米卡芬凈不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of incidence of adverse reactions between caspofungin and micafungin

2.4 最小成本分析

根據(jù)Meta分析結(jié)果，卡泊芬凈與米卡芬凈在安全性、有效性方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，故采用最小成本分析法，成本數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。最小成本分析結(jié)果顯示，卡泊芬凈治療14 d的總費(fèi)用比米卡芬凈高3 593.77元，即米卡芬凈更具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，見(jiàn)表3。

表2 成本數(shù)據(jù)Tab 2 Cost information

表3 卡泊芬凈與米卡芬凈方案的最小成本分析結(jié)果Tab 3 Cost-minimization analysis of caspofungin and micafungin

2.5 敏感性分析

敏感性分析結(jié)果顯示，隨著藥品費(fèi)用的變化，評(píng)價(jià)結(jié)果未改變，說(shuō)明在藥品價(jià)格上下浮動(dòng)10%的范圍內(nèi)，米卡芬凈治療方案仍然更具有經(jīng)濟(jì)性，見(jiàn)表4。

表4 敏感性分析結(jié)果Tab 4 Sensitivity analysis

3 討論

治療侵襲性念珠菌病面臨著藥物毒性和耐藥情況日益增多的嚴(yán)重挑戰(zhàn)，治療的關(guān)鍵在于抗真菌藥的合理應(yīng)用[12]。與傳統(tǒng)唑類(lèi)抗真菌藥相比，棘白菌素類(lèi)藥物卡泊芬凈和米卡芬凈具有有效性、安全性好，藥物相互作用少以及流行念珠菌種對(duì)其敏感性高的優(yōu)點(diǎn)[4]。故國(guó)內(nèi)外各指南和共識(shí)均推薦其作為治療侵襲性念珠菌病的一線(xiàn)用藥，臨床上也廣泛將其用于治療侵襲性念珠菌病[6，13-14]。

本研究是針對(duì)侵襲性念珠菌感染人群，直接比較卡泊芬凈與米卡芬凈的Meta分析和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。本研究結(jié)果與之前其他國(guó)家關(guān)于卡泊芬凈與米卡芬凈有效性和安全性的研究結(jié)果[15-16]相比，共同之處在于，均認(rèn)為米卡芬凈與卡泊芬凈治療侵襲性念珠菌病的有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方面，英國(guó)[17]、西班牙[7]的研究結(jié)果顯示米卡芬凈比卡泊芬凈更具有經(jīng)濟(jì)性，與本研究結(jié)果一致；也有土耳其[18]的研究結(jié)果認(rèn)為卡泊芬凈更具有經(jīng)濟(jì)性，因?yàn)樵谕炼?，米卡芬凈的單價(jià)為卡泊芬凈的2倍。由于各個(gè)國(guó)家和地區(qū)上述2種藥品的價(jià)格存在差異，其結(jié)果并不能完全外推至我國(guó)。因此，根據(jù)我國(guó)的藥品價(jià)格，米卡芬凈則是更具有經(jīng)濟(jì)性的選擇，敏感性分析進(jìn)一步驗(yàn)證了研究結(jié)果的穩(wěn)健性。國(guó)內(nèi)僅有1篇比較卡泊芬凈與米卡芬凈在惡性血液病患者中治療侵襲性真菌病的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)，該研究結(jié)果認(rèn)為米卡芬凈的有效性較卡泊芬凈更好，與本研究納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性較大，但其藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的分析結(jié)果也認(rèn)為米卡芬凈更具有經(jīng)濟(jì)性[19]。本研究的意義在于，可以為醫(yī)院遴選抗真菌藥決策提供參考，在臨床療效和安全性差異不大的情況下，選擇經(jīng)濟(jì)性較好的治療方案，可以降低醫(yī)療衛(wèi)生資源的消耗，減少醫(yī)療費(fèi)用，使藥物治療發(fā)揮最好的價(jià)值效應(yīng)。

本研究仍具有局限性，首先，Meta分析部分還需要更多的研究以證實(shí)有效性與安全性的結(jié)果；其次，納入的文獻(xiàn)多為國(guó)外文獻(xiàn)，與我國(guó)侵襲性念珠菌病患者的實(shí)際治療情況是否有差別還有待考證；最后，本研究中的診斷和住院費(fèi)用價(jià)格均以北京市三級(jí)甲等醫(yī)院的實(shí)際價(jià)格作為參考，結(jié)果可能與其他地區(qū)有所差別。以上均是未來(lái)可繼續(xù)改進(jìn)的方向。