張碧華，閆小光，邵 暉，吳翥鏜#，楊莉萍

(1.北京醫(yī)院藥學(xué)部，國家老年醫(yī)學(xué)中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京市藥物臨床風(fēng)險與個體化應(yīng)用評價重點實驗室(北京醫(yī)院)，北京 100730； 2.北京醫(yī)院中醫(yī)科，國家老年醫(yī)學(xué)中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730； 3.北京市宣武中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)療保險辦公室，北京 100050)

心力衰竭是各種心血管疾病的終末狀態(tài)，目前我國心力衰竭患者約為450萬例，隨著我國人口老齡化加劇，心力衰竭將成為重大公共衛(wèi)生問題[1-2]。中醫(yī)治療心力衰竭多以祛邪利氣、培補攝納為法，有多種中藥注射劑被用于心力衰竭的治療[3]。生脈注射液源自金代《醫(yī)學(xué)啟源》中的生脈散[4]，并被《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》(2019年版)、《國家基本藥物目錄》(2018年版)、《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第四版至試行第八版)》《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識》[5]和《甲型H1N1流感診療方案(2010年版)》[6]等收載，在臨床上被用于多種心血管疾病的臨床治療[7-20]?？焖傩l(wèi)生技術(shù)評估(health technology assessment，HTA)作為一種簡化的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評估方法，具有時效性強、針對性高和易于轉(zhuǎn)化等優(yōu)點[21-22]。本研究擬采用快速HTA方法，綜合評估生脈注射液在心力衰竭治療中的臨床療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型：關(guān)于生脈注射液的系統(tǒng)評價/Meta分析、藥物經(jīng)濟學(xué)研究和HTA報告。

1.1.2 研究對象：充血性心力衰竭、慢性心力衰竭等患者；未限制嚴重程度等級。

1.1.3 干預(yù)措施：對照組采用常規(guī)的西醫(yī)治療方法，觀察組在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用生脈注射液，劑量和療程不限。

1.1.4 排除標準：非針對心力衰竭進行臨床研究的文獻、基礎(chǔ)研究及藥理實驗、重復(fù)發(fā)表的文獻、會議文獻以及無法獲得全文的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、the Cochrane Library、Embase和PubMed等中英文數(shù)據(jù)庫，以及衛(wèi)生技術(shù)評估國際(HTAi)、國際衛(wèi)生技術(shù)評估網(wǎng)絡(luò)(INAHTA)等HTA機構(gòu)官方網(wǎng)站數(shù)據(jù)庫，使用“生脈注射液”“shengmai zhusheye”和“shengmai injection”等作為關(guān)鍵詞，進行全文檢索及主題檢索，檢索時限為建庫至2021年11月30日。并對已檢出的文獻進一步進行文獻追溯，以保證查全率。

1.3 納入文獻的分析與質(zhì)量評價

將檢索得到的文獻導(dǎo)入Endnote X8軟件后，先進行自動去重，再通過比對進行人工去重。由2名研究者獨立完成文獻篩選和交叉比對，將提取出的信息填入表格。如果結(jié)果出現(xiàn)分歧，則與第3名研究者協(xié)商解決。使用“A measurement tool to assess systematic reviews 2”(AMSTAR 2)量表對納入的文獻進行方法學(xué)質(zhì)量評估[23]。

1.4 證據(jù)提取與結(jié)果分析

采用描述性分析方法，對研究結(jié)論進行分類匯總與分析總結(jié)。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

根據(jù)上述檢索策略，共檢索得到281篇文獻，在進行剔重、初篩以及閱讀摘要后，共納入12篇文獻，其中系統(tǒng)評價/Meta分析9篇，藥物經(jīng)濟學(xué)研究3篇，未納入HTA研究。文獻檢索與篩選流程見圖1。

圖1 文獻檢索與篩選流程Fig 1 Literature retrieval and screening process

2.2 納入文獻的基本特征

納入的12篇文獻[7-15，24-26]中，11篇為中文文獻，1篇為英文文獻，其中系統(tǒng)評價/Meta分析文獻有9篇[7-15]，相關(guān)藥物經(jīng)濟學(xué)研究文獻3篇[24-26]。臨床評價相關(guān)指標包括總有效率、腦鈉肽(BN)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、左心室射血分數(shù)(LVEF)、6 min步行試驗(6MWT)距離、紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級、心輸出量(Co)、明尼蘇達心力衰竭生活質(zhì)量量表(MLHFQ)積分、心臟指數(shù)(CI)、左心室短軸縮短率(FS)和每搏輸出量(SV)，并主要以藥品不良反應(yīng)/不良事件作為安全性評價指標。利用AMSTAR 2量表對納入的10篇系統(tǒng)評價/Meta分析進行評分，發(fā)現(xiàn)納入文獻的總體質(zhì)量評分不高，至少存在1項以上關(guān)鍵條目不滿足評分要求；不足之處主要包括數(shù)據(jù)庫文獻檢索不全、對檢索條件和檢索篩選過程描述不清、部分數(shù)據(jù)完整性不足、未采用恰當?shù)碾S機方法、未報告具體的盲法及分配隱藏方案，從而可能導(dǎo)致存在一定選擇、測量等方面的偏倚風(fēng)險。納入的10篇系統(tǒng)評價/Meta分析的基本信息見表1。

表1 納入的9篇系統(tǒng)評價/Meta分析的基本信息Tab 1 Basic information of 9 systematic reviews/Meta-analysis

2.3 結(jié)果分析

2.3.1 臨床治療的有效性：(1)總有效率。9篇系統(tǒng)評價/Meta分析[7-15]均對生脈注射液治療心力衰竭的綜合療效進行了評估，結(jié)果均顯示，聯(lián)合應(yīng)用生脈注射液治療的總有效率顯著高于西醫(yī)常規(guī)治療，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(2)NT-proBNP。2篇文獻[7，11]評價了生脈注射液對于心力衰竭患者NT-proBNP水平的影響，結(jié)果表明，聯(lián)合使用生脈注射液在降低NT-proBNP水平方面的效果優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(3)BNP。4篇文獻[7-8，10-11]報告了心力衰竭患者的BNP水平。其中2項研究[7-8]結(jié)果顯示，在西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用生脈注射液對于BNP水平的改善效果雖優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療，但組間比較，差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；另外2項研究[10-11]結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用生脈注射液在降低BNP水平方面的效果優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(4)LVEF。9篇文獻[7-15]均報告了LVEF，結(jié)果均顯示，與西醫(yī)常規(guī)治療相比，聯(lián)合應(yīng)用生脈注射液可有效提高心力衰竭患者的LVEF，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(5)LVEDD。1篇文獻[7]報告了LVEDD，結(jié)果顯示，與單純使用西醫(yī)常規(guī)治療相比，聯(lián)合應(yīng)用生脈注射液可有效降低LVEDD，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(6)6MWT距離。4篇文獻[7，9，11，13]報告了6MWT距離，結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用生脈注射液可顯著提高6MWT距離，與西醫(yī)常規(guī)治療相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(7)NYHA心功能分級。2篇文獻[8，11]報告了NYHA心功能分級情況，結(jié)果顯示，與西醫(yī)常規(guī)治療相比，聯(lián)合應(yīng)用生脈注射液可顯著改善心力衰竭患者的心功能，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(8)Co。3項研究[9，13，15]比較了Co，結(jié)果顯示，與單純使用西醫(yī)常規(guī)治療相比，加用生脈注射液可顯著提高心力衰竭患者的Co，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(9)MLHFQ積分。1篇文獻[11]報告了MLHFQ積分，結(jié)果顯示，與西醫(yī)常規(guī)治療相比，加用生脈注射液可顯著提高心力衰竭患者的MLHFQ積分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(10)CI。2篇文獻[13，15]報告了CI，結(jié)果顯示，生脈注射液具有提高患者CI的作用，且與西醫(yī)常規(guī)治療的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(11)FS。2篇文獻[13，15]報告了FS。其中1項研究[13]結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用生脈注射液具有顯著改善患者FS的作用，與西醫(yī)常規(guī)治療的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 01)；1項研究[15]結(jié)果則顯示，聯(lián)合應(yīng)用生脈注射液與西醫(yī)常規(guī)治療在提高FS方面的效果相當，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.10)。(12)SV。2篇文獻[13，15]報告了SV，結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用生脈注射液具有顯著提高患者SV的作用，與西醫(yī)常規(guī)治療相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3.2 臨床用藥的安全性：8篇文獻[7-9，11-15]對用藥的安全性評價指標進行了描述，結(jié)果顯示，觀察組與對照組的不良反應(yīng)發(fā)生概率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。有3篇文獻[8-9，11]未具體描述出現(xiàn)的不良反應(yīng)癥狀；其余5篇文獻[7，12-15]對不良反應(yīng)單獨進行了列舉，并詳細描述了具體癥狀，如“皮疹”“上腹部不適”“頭暈乏力”“顏面潮紅”“惡心嘔吐”“肌酐輕度升高”和“注射部位不適”等，上述相關(guān)癥狀在停藥后多可自行消退。此外，觀察組和對照組各有2例患者出現(xiàn)室性期前收縮等洋地黃中毒表現(xiàn)，但未影響治療[14-15]；觀察組還有1例患者出現(xiàn)血壓明顯升高，并且因此退出研究[13]。研究結(jié)果表明，過敏反應(yīng)是中藥注射劑的主要不良反應(yīng)，且通常在首次用藥30 min內(nèi)出現(xiàn)。因此，臨床在使用中藥注射劑后密切監(jiān)測不良反應(yīng)至關(guān)重要。同時，由于生脈注射液的不良反應(yīng)包括過敏性休克等嚴重癥狀，因此，應(yīng)在有搶救條件的醫(yī)療機構(gòu)使用，以確?；颊哂盟幤陂g一旦發(fā)生嚴重不良反應(yīng)能及時得到救治，并注意該藥禁用于過敏體質(zhì)者、妊娠期婦女、新生兒和嬰幼兒[4]。

2.3.3 藥物治療的經(jīng)濟性：王景紅等[24]進行了包括生脈注射液在內(nèi)的3種慢性充血性心力衰竭治療方案的成本-效果分析，運用藥物經(jīng)濟學(xué)方法分別對西藥常規(guī)治療、西藥常規(guī)治療+生脈注射液以及西藥常規(guī)治療+心竭寧合劑(中藥院內(nèi)制劑)3種治療方案進行分析評價，結(jié)果顯示，成本-效果比由低至高依次為西藥常規(guī)治療+心竭寧合劑<西藥常規(guī)治療<西藥常規(guī)治療+生脈注射液，提示在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用生脈注射液可提高臨床有效率，但其成本較高，花費較多。徐科和袁湘[25]進行了生脈注射液與丹參注射液治療冠心病的增量成本-效果分析，結(jié)果顯示，在冠心病的治療中，生脈注射液更有利于改善心功能，提高療效，但丹參注射液單位成本較低，更具有性價比優(yōu)勢。丁玉華[26]進行了包括生脈注射液在內(nèi)的3組方案治療高血壓的療效與經(jīng)濟性比較，結(jié)果顯示，生脈注射液的有效率最優(yōu)，但因成本較高，其成本-效果比不具優(yōu)勢。

3 討論

本研究針對生脈注射液臨床治療心力衰竭的有效性、適用性、安全性和經(jīng)濟性進行了評估，結(jié)果顯示，生脈注射液與西藥聯(lián)合使用，在提高總有效率、LVEF、Co、SV、6MWT距離和CI，降低BNP、NT-proBNP水平和LVEDD，改善FS和NYHA心功能分級，提高MLHFQ積分等方面具有普遍優(yōu)勢。

安全性方面，生脈注射液用藥期間的不良反應(yīng)發(fā)生概率與對照方案相近，相關(guān)癥狀在停藥后大多可自行消退。其中觀察組出現(xiàn)1例因血壓升高而退出研究的案例，生脈注射液的藥品說明書中也標注了“本品有升壓反應(yīng)，高血壓患者使用時需注意觀察血壓變化”，因此，在用藥時必須嚴格掌握功能主治和禁忌證，辨證用藥，并注意加強監(jiān)測。中藥注射劑是現(xiàn)代制劑技術(shù)與傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論相結(jié)合的產(chǎn)物，既具有現(xiàn)代注射劑型的特點，又在一定程度上保留著中藥的屬性，因此，中藥注射劑的使用需要遵循中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)，采用辨病與辨證相結(jié)合的方式合理用藥，而不能僅按照現(xiàn)代藥理學(xué)研究的結(jié)論來使用，否則不僅影響療效，也可能增加不良反應(yīng)風(fēng)險。例如，生脈注射液的藥品說明書中提到該藥“對實證及暑熱等病熱邪尚存者，咳而尚有表證未解者禁用”，并指出“本品不良反應(yīng)包括過敏性休克，應(yīng)在有搶救條件的醫(yī)療機構(gòu)使用”?！秶一踞t(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》(2019年版)也要求該藥僅限二級及以上醫(yī)療機構(gòu)重癥患者使用。國家藥品監(jiān)督管理局藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心曾在2012年《藥品不良反應(yīng)信息通報》(第44期)[27]中報告了生脈注射液的嚴重過敏反應(yīng)問題，指出生脈注射液的安全性問題中嚴重過敏反應(yīng)表現(xiàn)最為突出，尤其是過敏性休克、嚴重過敏樣反應(yīng)等嚴重不良反應(yīng)病例較多，其不良反應(yīng)/不良事件的臨床表現(xiàn)主要為全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害和心血管系統(tǒng)損害。因此，建議臨床應(yīng)嚴格掌握生脈注射液的適應(yīng)證，權(quán)衡利弊，謹慎用藥，并嚴格遵循藥品說明書規(guī)定的用法與用量，給藥期間對患者進行密切觀察，一旦出現(xiàn)過敏癥狀，立即停藥并給予適當?shù)木戎未胧?/p>

藥物經(jīng)濟學(xué)研究方面，各項研究主要采用成本-效果分析法對生脈注射液治療心腦血管疾病進行了相關(guān)藥物經(jīng)濟學(xué)評價。研究結(jié)果表明，在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用生脈注射液治療可顯著提高有效率，但與其他同類中成藥相比，其成本-效果比較高，因而未顯示出價格優(yōu)勢。

文獻質(zhì)量評估結(jié)果顯示，目前已有的研究普遍存在方法學(xué)質(zhì)量不高的問題，包括未詳細說明前期設(shè)計方案，未對納入研究的合理性與異質(zhì)性進行分析和判斷；在臨床研究中缺乏盲法的應(yīng)用；缺乏長期隨訪和觀察數(shù)據(jù)的采集，缺少對藥物的預(yù)后及遠期療效的評估；未說明相關(guān)研究是否存在潛在利益沖突及是否有基金贊助，從而可能對結(jié)果及證據(jù)級別造成一定的影響；還有部分研究不重視不良反應(yīng)數(shù)據(jù)的收集、評估和上報。此外，目前針對中成藥的相關(guān)藥物經(jīng)濟學(xué)研究開展較少，相關(guān)的藥物經(jīng)濟學(xué)評價方法和指標也不夠規(guī)范。因此，未來有待于加強中成藥的藥物經(jīng)濟學(xué)相關(guān)研究，在方案設(shè)計和實施過程中更多地邀請經(jīng)濟學(xué)和統(tǒng)計學(xué)專家參與，以期為衛(wèi)生政策制定者提供更有效的決策證據(jù)支持，進一步提高藥物資源的配置和利用效率，以有限的藥物資源實現(xiàn)患者健康狀況的最大改善。