陶珊珊，傅睿，彭曉杰

（江西省兒童醫(yī)院腎內(nèi)科，南昌 330006）

IgA 腎?。↖gA nephropathy, IgAN）是目前全世界最常見的原發(fā)性腎小球疾病之一， 已占到兒童原發(fā)性腎小球疾病的40%左右， 亞洲發(fā)病率高于歐洲[1-2]。亞洲的研究表明，IgA 腎病的10 年存活率為83.6%，20 年為72.5%[3]。 相較于成人，兒童IgA腎病預后相對較好，但仍有20%～30%的患兒在隨訪20 年時出現(xiàn)腎功能下降50%或終末期腎臟病（End-stage renal disease，ESRD）的結(jié)局[4]。 蛋白尿是目前公認的影響IgA 腎病預后的重要臨床指標， 蛋白尿的減少已被證實可作為隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT） 的替代終點[5]。本研究回顧性分析222 例原發(fā)性IgA 腎病患兒的臨床及病理資料， 探索不同程度蛋白尿患兒的臨床及病理特點。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集從2008 年1 月至2018 年10月在我院腎內(nèi)科通過腎活檢確診為IgA 腎病的患兒222 例。 所納入IgAN 患兒均為首次腎活檢，且所有患兒在腎活檢時均未長期服用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑，臨床及病理資料完整，腎活檢取材充分，排除繼發(fā)性IgA 腎病如過敏性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、乙肝相關(guān)性腎炎等，排除各種遺傳性腎炎。

1.2 資料采集 （1）常規(guī)資料信息：年齡、性別、體重、是否有腎病家族遺傳史、病程（起病至進行腎穿刺活檢時）。（2）臨床指標：起病時的臨床表現(xiàn)（有無肉眼血尿、肉眼血尿發(fā)作次數(shù)）、是否有高血壓（以《中國兒童青少年血壓參照標準的研究制定》 為高血壓判定標準[6]）、24 h 尿蛋白定量（分為陰性、輕度、中度、重度[7]）、鏡下紅細胞(鏡下血尿評分：離心沉淀尿中每高倍鏡視野存在10～20 個紅細胞為+，20～39 個紅細胞為++，≥40 個紅細胞但未滿視野為+++，紅細胞滿視野即++++)、血清肌酐（Scr）、估算腎小球濾過率 （使用CKD-EPI 公式計算eGFR[8]）、 CKD 分期、血紅蛋白（Hb）、血尿酸（UA）、血清白蛋白（Alb）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、血清lgA、 lgG、 lgM、補體C3、 C4。 （3）病理指標：根據(jù)1997 年的Haas 氏分級標準[9]將IgAN 分為Ⅰ～Ⅴ級；根據(jù)2017 年的牛津分型MEST-C 評分系統(tǒng)[10]，收集包括系膜細胞增生（M）、毛細血管內(nèi)皮細胞增生（E）、局灶節(jié)段腎小球硬化（S）、腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化（T）、新月體形成（C）在內(nèi)的病理指標。（4） 免疫熒光病理指標：IgA 與IgM、IgG、C3、C4是否共沉積，IgA、C3 的沉積強度，免疫復合物沉積部位。

1.3 統(tǒng)計學方法 運用SPSS 17.0 數(shù)據(jù)統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料中，滿足正態(tài)分布者，使用均數(shù)±標準差進行描述，使用方差分析檢驗比較差異；不滿足正態(tài)分布者，使用中位數(shù)（P25，P75）進行描述，使用非參數(shù)檢驗比較差異。 計數(shù)資料使用頻數(shù)（構(gòu)成比）進行描述，使用卡方檢驗比較差異。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點 在222 例IgA 腎病患兒中， 男性161 例，女性61 例，男女比為2.64∶1。 腎活檢時平均年齡為（9.1±3.0）歲，發(fā)病至腎活檢的病程為0.2～60 月（中位數(shù)1 月）。有肉眼血尿表現(xiàn)者164 例，占73.8%； 其中表現(xiàn)為復發(fā)性肉眼血尿的患兒有36例，占全部病例16.2%。 合并高血壓者44 例，約占19.8%；絕大部分患兒在腎活檢時eGFR 正常，下降者僅12 例，占5.4%；合并高尿酸血癥者51 例，占23.0%。 不同程度蛋白尿的患兒，在血尿程度、血清白蛋白、血肌酐水平、腎活檢時eGFR、血尿酸、總膽固醇、血清IgG 水平上有統(tǒng)計學差異，隨著尿蛋白程度增加，血尿程度、血肌酐、血尿酸、總膽固醇水平升高；血清白蛋白、eGFR、血清IgG 水平隨著尿蛋白程度增加而下降。 但在高血壓、肉眼血尿發(fā)生率、血清IgA 及C3 水平上，組間無統(tǒng)計學差異。見表1。

表1 不同程度蛋白尿患兒的臨床資料比較（n=222）

2.2 不同程度蛋白尿的病理特點 在222 例IgA腎病患兒中，Haas 分級以Ⅲ級最多，共94 例，占全部病例42.3%； 其次分別是Haas 氏Ⅱ級43 例，占19.4%，Haas 氏Ⅳ級41 例， 占18.5%，Haas 氏Ⅰ級43 例，占19.4%，Haas 氏Ⅴ級僅1 例，占0.5%。 不同程度蛋白尿患兒的Haas 病理分級差異明顯（χ2=53.607,P＜0.001）。 與蛋白尿陰性、輕度蛋白尿患兒相比，中、重度蛋白尿患兒的Haas 病理分級更高。見表2。 在牛津分型上，本組資料顯示，222 例患者中，M1 占26.6%，E1 占59.5%，S1 占6.7%，T1 占9.5%， 未見T2 病變，C 病變占48.2%， 其中C1 占42.3%，C2 約占6%。 隨著尿蛋白程度加重，患兒出現(xiàn)內(nèi)皮細胞增生（E1）、新月體形成（C1/C2）、腎小管及間質(zhì)損傷 （T1/T2） 的概率明顯增加 （均P＜0.05）， 牛津分型的危險因素個數(shù)隨蛋白尿的加重而增多（χ2=57.563，P＜0.001）。 見表3、表4。

表2 不同程度蛋白尿患兒Haas 病理分級比較(n=222)

表3 不同程度蛋白尿患兒的牛津病理分型各項指標差異比較(n,%)

表4 不同程度蛋白尿患兒的牛津病理指標損傷個數(shù)(n,%)

2.3 不同程度蛋白尿的免疫熒光特點 除IgA 外，多數(shù)患兒同時伴有IgM 和（或）IgG 沉積。 其中IgA伴IgM 沉積占75.7%，伴IgG 沉積占40.1%。 大多數(shù)病例同時伴有補體的沉積，尤其C3，占72.1%，伴C4 沉積者7 例，占3.2%。 不同程度蛋白尿的患兒，IgA 和C3 的沉積強度不隨尿蛋白程度的增加而加重（均P＞0.05）；是否伴IgM 或IgG 沉積，不同組之間無明顯統(tǒng)計學差異（均P＞0.05）；在沉積部位方面，隨蛋白尿程度的加重，更趨向于系膜+毛細血管襻的聯(lián)合沉積（χ2=11.291，P＜0.05）。 見表5。

表5 不同程度蛋白尿患者的免疫熒光指標差異比較(n,%)

3 討論

IgA 腎病是一種慢性進展性疾病。 普遍認為，相較于成人，兒童IgA 腎病預后相對較好，但來自歐洲的ERA-EDTA 注冊中心報告，大多數(shù)進入替代治療的IgA 腎病患者是年輕人，猜測這部分患者在兒童期即出現(xiàn)了病情進展， 早期診斷和干預或許能改變這部分患兒的自然病程[11]。然而IgA 腎病的個體差異大，患兒的臨床表現(xiàn)、病理特征以及疾病進展速度和預后并不一致。 本研究中，患兒臨床表現(xiàn)以腎炎型腎病綜合征最多，占37.8%，其次為血尿、蛋白尿混合型，占34.7%，與國內(nèi)文獻一致[12]，提示我們在臨床工作中， 對表現(xiàn)為腎炎型腎病綜合征的患兒應提高警惕， 盡早完善腎活檢以明確診斷。

目前公認蛋白尿是影響IgA 腎病預后的重要因素。為了探討不同尿蛋白水平的IgA 腎病患兒的臨床及病理特點， 本研究以24 h 尿蛋白定量為標準劃分成4 個組。 從發(fā)病至腎活檢的病程上看，尿蛋白陰性組的病程長于中、重度蛋白尿組。 血尿是IgAN 最常見的臨床表現(xiàn)，約70%～100%的IgAN 患者存在血尿。 本研究中，99.5%的患兒存在血尿，僅有1 例表現(xiàn)為單純蛋白尿。 歐美的文獻報道IgAN患者肉眼血尿發(fā)生率約為35%～78%[13]， 而亞洲的文獻報道為17%～36%[14]。 本研究的肉眼血尿發(fā)生率為73.9%，與本單位對鏡下血尿的患兒采取更多門診隨訪、 對肉眼血尿患兒更積極行腎穿刺活檢有關(guān)。 不同程度蛋白尿的患兒，其肉眼血尿的發(fā)生率無明顯差異， 但尿蛋白陰性組的血尿程度低于其他各組（P<0.001）。 既往認為復發(fā)性肉眼血尿是IgAN 預后良好的標志[15]。 本研究中共有36 例患兒表現(xiàn)為復發(fā)性肉眼血尿，有10 例合并中重度蛋白尿，其中2 例出現(xiàn)了eGFR 的下降、2 例Haas 分級Ⅳ級。 可見復發(fā)性肉眼血尿中表現(xiàn)為中重度蛋白尿者不在少數(shù)， 且部分患兒的臨床表現(xiàn)及病理損傷不輕，需要警惕。 文獻報道除蛋白尿外，高血壓、腎活檢時腎功能下降（除急性腎損傷外）、低白蛋白血癥、高尿酸血癥是導致IgA 腎病預后差的重要因素[16-17]。 本研究僅有1/5 患兒出現(xiàn)高血壓、5%患兒在腎活檢時eGFR 下降、23%患兒存在高尿酸血癥，明顯低于成人水平[18-20]，說明兒童期的IgA 腎病預后相對成人較好。 隨著蛋白尿程度增加，高血壓發(fā)生率逐漸升高，但差異不具有統(tǒng)計學意義，可能與樣本量少有關(guān)。 本研究共有12 例eGFR 下降患兒，幾乎均來自中重度蛋白尿組，僅1 例表現(xiàn)為孤立性血尿。 隨著尿蛋白程度加重，患兒血清白蛋白水平逐漸下降、血尿酸水平升高，組間有統(tǒng)計學差異（P<0.05）。

目前全世界對IgA 腎病的病理分型尚未得到統(tǒng) 一， 有Lee 氏 分 級、Haas 分 型、WHO 分 型、Katafuchi 積分等，早期國內(nèi)多采用Lee 氏分級，但因其術(shù)語存在不準確性， 目前更多采用改良后的Haas 分型。近年來由國際IgAN 協(xié)作組提出的基于循證的牛津分型備受關(guān)注。 許多文獻表明，對預后的預測能力上Lee 氏分級、Haas 分型、牛津分型三者無明顯差異， 但前兩者對患者的療效預測能力有限，牛津分型提供的病理信息更全面，可以為制定治療方案提供依據(jù)[21-22]。 本研究中，尿蛋白陰性組以Haas 分級Ⅰ級為主，中、重度蛋白尿以Ⅲ-Ⅳ級為主，Ⅴ級少見。 隨著尿蛋白程度加重，Haas 分級明顯加重（P＜0.001），提示腎臟出現(xiàn)更多的新月體、節(jié)段或球性硬化、腎小管萎縮等病變，與國外文獻報道一致[23]。 許多文獻表明，雖然IgA 腎病患者臨床表現(xiàn)與腎臟病理關(guān)系密切， 但二者并不完全平行。 我們的研究發(fā)現(xiàn)，在尿蛋白陰性和輕度蛋白尿組中，共有4 例Haas 分級在Ⅳ級，約占4%，提示輕度蛋白尿患兒亦可能存在較嚴重的病理損害，不容忽視。 既往研究報道，IgAN 尿蛋白水平與系膜增生、腎小球節(jié)段硬化、腎間質(zhì)纖維化及小管萎縮呈正相關(guān)[23]，與我們的研究一致。我們還發(fā)現(xiàn)，IgA 腎病的患兒以系膜增生、內(nèi)皮細胞增生、新月體形成等增殖性病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)， 而節(jié)段或全球硬化、腎小管及間質(zhì)損傷的發(fā)生率不足1/10，進一步提示兒童患者預后較成人相對良好， 這也可能是兒童IgAN 患者更多接受免疫抑制治療的原因之一[22,24]。

目前認為，IgA 腎病是由于異常糖基化的IgA與IgG 以及抗IgA 抗體結(jié)合，形成免疫復合物沉積于腎臟系膜區(qū)而導致腎臟損傷。關(guān)于IgA 腎病的免疫球蛋白沉積特點，文獻報道不一。 本研究發(fā)現(xiàn)，除IgA 外，系膜區(qū)伴IgM 沉積最多見，占75.7%，其次為伴IgG 沉積，約40.1%；單純IgA 沉積者僅占19.8%；與Moriyama 等人的研究基本相符[25]。 IgM和IgG 在系膜區(qū)的高沉積率，對IgA 腎病的發(fā)病和進展有何影響，目前無統(tǒng)一結(jié)論。 有研究表明，IgG和IgM 沉積對補體激活和定位有促進作用， 并有學者提出系膜區(qū)IgM 的沉積是輕微病變向局灶節(jié)段腎小球硬化轉(zhuǎn)化的過渡階段[26]。 多數(shù)研究認為，單純IgA 沉積者的臨床表現(xiàn)及腎小球病理改變較輕，伴有IgM 和（或）IgG 者臨床及病理改變較重，尤其伴有IgM 沉積者，預后不良[27-28]。 但也有研究認為， 腎小球的IgM 和IgG 的沉積是一種非特異性、非致病性的病理沉積[29]。 本研究顯示伴或不伴IgM 或IgG 沉積在不同程度蛋白尿組之間無明顯差異；在沉積部位方面，隨蛋白尿程度的加深，更趨向于系膜+毛細血管襻的聯(lián)合沉積。 另外，系膜區(qū)補體沉積比例較高，尤其C3，約占72.1%，C4 沉積者少見，僅占3%左右，提示補體旁路途徑和凝集素途徑與IgA 腎病的發(fā)病和進展有關(guān)，文獻報道伴有C3 沉積者提示預后不良[30]。 本研究C3 沉積強度在不同程度蛋白尿組之間未發(fā)現(xiàn)明顯差異。

綜上所述，兒童IgA 腎病不同程度蛋白尿與臨床及病理資料聯(lián)系緊密， 臨床上絕大部分腎功能保存較好，病理上以急性增殖性病變?yōu)橹鳌?總體上尿蛋白程度越高，臨床表現(xiàn)及病理損傷越重，但也有少部分尿蛋白陰性和輕度蛋白尿的患兒出現(xiàn)了較為嚴重的病理損傷，需引起一定重視。