劉志強，何敏，李爽，楊平，屈新輝

（江西省人民醫(yī)院南昌大學(xué)附屬人民醫(yī)院二部神經(jīng)內(nèi)科，南昌 330006）

輕度認(rèn)知功能障礙是以客觀的記憶和其他認(rèn)知功能障礙為特征， 還沒有達(dá)到癡呆標(biāo)準(zhǔn)的一個階段[1]。最近的研究表明，6%～25%的輕度認(rèn)知功能障礙患者在一年內(nèi)發(fā)展為阿爾茨海默病， 而正常老年人發(fā)展成阿爾茨海默病僅為4%[2]。 由于目前對癡呆治療方法突破甚少， 因此尋找阻斷甚至逆輕度認(rèn)知功能障礙向阿爾茨海默病轉(zhuǎn)化就成為目前的研究熱點[3]。 本研究通過應(yīng)用益智健腦顆粒聯(lián)合音樂療法治療輕度認(rèn)知功能障礙患者， 觀察其臨床效果，并初步探索其相關(guān)機制。 報告如下。

1 研究方法

1.1 一般資料 收集我科2019 年6 月至2021 年8月60～85 歲有記憶和認(rèn)知損害癥狀的門診及住院部的老年人。參照《2018 中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除合并其他嚴(yán)重基礎(chǔ)病，簽署知情同意書， 篩選出符合輕度認(rèn)知功能障礙診斷的患者80 例。 隨機分為常規(guī)治療組、音樂療法組、益智健腦顆粒組、聯(lián)合治療組，每組20 例。 四組患者的男女例數(shù)、年齡、受教育程度、病程等一般臨床基線資料各組間無明顯統(tǒng)計學(xué)差異， 具有可比性（見表1）。 常規(guī)治療組給予常規(guī)治療，其他組除常規(guī)治療外，分別給予音樂療法、益智健腦顆粒以及益智健腦顆粒聯(lián)合音樂療法， 治療前、 治療4周、8 周后用簡易精神狀態(tài)檢查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）、漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）評分，并檢測治療前后外周血IL-lβ、TNF-α 水平。

表1 一般臨床基線資料統(tǒng)計

1.2 益智健腦顆粒 益智健腦顆粒 （由淫羊藿、水蛭、刺五加、川斷、柏子仁、鎖陽、石菖蒲、田七等組成， 由湖南德康制藥有限公司生產(chǎn)) 口服， 每次1包(含生藥5.5 g)，每日3 次，共8 周。

1.3 音樂療法 首先熟悉患者喜歡的歌曲類型，在安靜環(huán)境下，以適宜的音量予以播放，引導(dǎo)患者根據(jù)音樂哼唱，打節(jié)拍或者舞動，鼓勵患者放松自己，每天1 次，每次30 min，連續(xù)8 周。

1.4 IL-1β、TNF-α 檢測 患者治療前、治療4 周、8周后均在早晨6∶00～8∶00 空腹抽取靜脈血2 mL，給予3000 r/min 離心10 min， 然后取上清液在-20℃冰箱儲存。 應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法檢測IL-1β、TNF-α， 按要求進行實驗準(zhǔn)備和試驗步驟，IL-1β、TNF-α 試劑盒產(chǎn)于MBI 公司。

1.5 統(tǒng)計方法 采用SPSS 20.0 軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以（x±s）表示，多組間的比較采用雙因素方差分析，組內(nèi)治療前后的比較采用配對樣本t檢驗，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 益智健腦顆粒聯(lián)合音樂療法治療8 周可更明顯改善輕度認(rèn)知功能障礙記憶水平 為觀察音樂療法、 益智健腦顆粒及聯(lián)合治療對輕度認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知功能的影響， 本研究使用常用的認(rèn)知量表MMSE 和MoCA 進行評估。 研究發(fā)現(xiàn)，四個組治療前MMSE 和MoCA 評分比較無明顯差異，P＞0.05。 治療4 周后，與治療前比較，聯(lián)合治療組MMSE 和MoCA 評分改善有統(tǒng)計學(xué)差異，ΔP<0.05；而與常規(guī)治療組比較，聯(lián)合治療組MMSE 和MoCA 評分改善有統(tǒng)計學(xué)差異，*P<0.05。 治療8 周后，與治療前比較，音樂療法組、益智健腦顆粒組和聯(lián)合治療組MMSE 和MoCA 評分改善有統(tǒng)計學(xué)差異，ΔP<0.05；且與常規(guī)治療組比較，音樂療法組、益智健腦顆粒組和聯(lián)合治療組MMSE 和MoCA 評分改善有統(tǒng)計學(xué)差異，#P<0.05， 且聯(lián)合治療組MMSE 和MoCA 評分改善更明顯，見表2。

表2 各組治療前、4 周、8 周后MMSE 和MoCA 變化

2.2 音樂療法可減輕輕度認(rèn)知功能障礙患者的焦慮、抑郁評分 本研究發(fā)現(xiàn)音樂療法、益智健腦顆粒及聯(lián)合治療可改善輕度認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知功能，但具體機制尚不明確。 為探究是否與改善焦慮、抑郁有關(guān)，本研究使用HAMA 和HAMD 量表進行焦慮、 抑郁評估。 研究表明， 各組治療前HAMA 和HAMD 評分比較無明顯差異，P＞0.05。治療4 周后，與治療前比較，音樂療法和聯(lián)合治療組HAMA 和HAMD 評分下降有統(tǒng)計學(xué)差異，ΔP<0.05；而與常規(guī)治療組比較，音樂療法和聯(lián)合治療組HAMA 和HAMD 評分下降有統(tǒng)計學(xué)差異，*P<0.05。而治療8 周后，與治療前比較，音樂療法組和聯(lián)合治療組HAMA 和HAMD 評分下降有統(tǒng)計學(xué)差異，ΔP<0.05；與常規(guī)治療組比較，音樂療法組和聯(lián)合治療組HAMA 和HAMD 評分改善有統(tǒng)計學(xué)差異，#P<0.05，見表3。

表3 各組治療前、4 周、8 周后HAMA 和HAMD 變化

2.3 益智健腦顆?？山档洼p度認(rèn)知功能障礙患者外周血IL-lβ、TNF-α 水平 有研究表明益智健腦顆粒改善認(rèn)知功能可能與減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)。 本研究使用ELISA 方法檢測各組治療前、 治療4 周和治療8 周外周血IL-lβ、TNF-α 水平。 本研究結(jié)果提示， 各組治療前IL-lβ、TNF-α 比較無明顯差異，P＞0.05。 治療4 周后，與常規(guī)治療組比較，益智健腦顆粒組和聯(lián)合治療組IL-lβ、TNF-α 下降有統(tǒng)計學(xué)差異，*P<0.05。 而治療8 周后，與常規(guī)治療組比較， 益智健腦顆粒組IL-lβ、TNF-α 下降有統(tǒng)計學(xué)差異，#P<0.05，而聯(lián)合治療組IL-lβ、TNF-α 下降更明顯，##P<0.01，見圖1。

圖1 各組治療前、治療4 周、治療8 周后IL-1β、TNF-α 水平變化

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，音樂療法、益智健腦顆粒及聯(lián)合治療均可以改善輕度認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知功能，且聯(lián)合治療效果更明顯。 其機制可能與音樂療法改善焦慮、 抑郁癥狀以及益智健腦顆粒減輕炎癥因子IL-lβ、TNF-α 有關(guān)。

隨著現(xiàn)代經(jīng)濟社會的發(fā)展， 癡呆的患病率明顯增加。 輕度認(rèn)知功能障礙是以客觀的記憶和/或其他認(rèn)知功能障礙為特征， 還沒有達(dá)到癡呆標(biāo)準(zhǔn)的一個階段。 輕度認(rèn)知功能障礙是癡呆危險因素，調(diào)查研究結(jié)果表明每年有10%～15%的輕度認(rèn)知功能障礙最終診斷為癡呆， 這種風(fēng)險是正常老年人的10 倍，而且約66%的阿爾茨海默病患者發(fā)病初期為輕度認(rèn)知功能障礙[4]。 中國老年人群中輕度認(rèn)知功能障礙的流行率為12.7%，有調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)大于60 歲的人群輕度認(rèn)知功能障礙患病率為8.3%～35.9%[5]。 這不但損害患者的健康， 還增加社會負(fù)擔(dān)。 由于現(xiàn)階段在癡呆治療方面突破性的研究進展甚少， 因此針對輕度認(rèn)知功能障礙階段的早期診治、延緩或者阻斷疾病的進展，可能是癡呆防治的重要思路[6]。 目前，輕度認(rèn)知功能障礙的治療主要包括非藥物和藥物干預(yù)， 而現(xiàn)階段尚無有效的西藥。

近年來， 中醫(yī)學(xué)家們通過結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)資料和自身臨床經(jīng)驗， 對輕度認(rèn)知功能障礙的病因和機制進行了實驗及臨床研究， 并取得了一定的進展[7-8]。 中藥具有多成分、多靶點改善認(rèn)知障礙的特點。 中醫(yī)認(rèn)為治療輕度認(rèn)知功能障礙的藥物應(yīng)考慮補腎、祛痰、活血類藥物[9]。 有臨床研究表明，益智健腦顆粒能夠有效地改善癡呆患者的認(rèn)知水平，提高患者的生活質(zhì)量[10]。 本研究也發(fā)現(xiàn)益智健腦顆粒治療8 周可以改善輕度認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知評分。

音樂治療是一種非藥物的、無創(chuàng)的、廉價的、執(zhí)行簡單的干預(yù)措施， 已被廣泛應(yīng)用于精神性疾病的補充或者替代治療。 音樂治療的方法包括有節(jié)奏的聽覺刺激、器樂演奏治療、旋律語調(diào)治療和音樂記憶訓(xùn)練等， 這些技術(shù)構(gòu)成了神經(jīng)音樂治療的核心。 音樂療法改善認(rèn)知的表現(xiàn)主要包括注意力、記憶力和學(xué)習(xí)方面[11]。 有研究發(fā)現(xiàn)音樂療法可以改善早產(chǎn)兒心理和智力的發(fā)育[12]。音樂療法運用于輕度認(rèn)知功能障礙治療， 主要是調(diào)節(jié)某些活性物質(zhì)的分泌，促進生理和心理平衡，從而緩解病人的焦慮、抑郁情緒[13]。 吳燦梅等[14]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用音樂療法聯(lián)合肢體康復(fù)訓(xùn)練8 周， 輕度認(rèn)知障礙病人的MMSE 評分顯著提高。 本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，音樂療法治療8 周可以改善輕度認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知評分， 而益智健腦顆粒聯(lián)合音樂療法治療4周就可以改善認(rèn)知功能， 聯(lián)合治療8 周記憶力改善更明顯。 進一步的觀察發(fā)現(xiàn)，音樂療法可改善焦慮、抑郁評分，這可能與音樂療法改善認(rèn)知功能相關(guān)。

目前關(guān)于輕度認(rèn)知功能障礙的相關(guān)發(fā)病機制尚不明確，其中炎癥學(xué)說是一種較為流行的觀點[15]，在此過程中有促炎性細(xì)胞因子如IL-lβ 與TNF-α的表達(dá)增加[16]。有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用益智健腦顆粒治療阿爾茨海默病患者能降低患者外周血中IL-lβ、TNF-α 的含量， 從而改善阿爾茨海默病的病理過程[17]。本研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)益智健腦顆粒組及聯(lián)合治療組， 輕度認(rèn)知功能障礙患者外周靜脈血炎癥因子IL-lβ 和TNF-α 下降， 推測可能與益智健腦顆粒改善輕度認(rèn)知功能障礙患者認(rèn)知功能相關(guān)。

綜上所述， 本研究結(jié)果表明益智健腦顆粒聯(lián)合音樂療法可以改善輕度認(rèn)知功能障礙患者的記憶，為輕度認(rèn)知功能障礙的臨床治療提供新思路。