王若蘭，韓祖成

腦血管意外是世界第二大常見(jiàn)的死亡和成人殘疾原因[1]。全世界每年約有1 500萬(wàn)例腦卒中病人，其中約30%的病人遺留殘疾[2]。流行病學(xué)資料顯示，我國(guó)每年新增200萬(wàn)例腦血管意外病人[3]。腦卒中后認(rèn)知功能障礙(PSCI)患病率為20%～80%[4]。PSCI機(jī)制尚未明確，腦卒中引起血管性認(rèn)知障礙或阿爾茨海默病可能是PSCI的原因，PSCI根據(jù)認(rèn)知損害嚴(yán)重程度分為腦卒中后非癡呆認(rèn)知障礙和腦卒中后癡呆，PSCI主要臨床表現(xiàn)為記憶力、注意力、定向力及視空間功能障礙等[5-6]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)技術(shù)對(duì)大腦興奮性具有無(wú)創(chuàng)性調(diào)節(jié)作用。rTMS以有節(jié)奏和重復(fù)的形式傳遞一系列脈沖，可調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)和皮質(zhì)興奮性[7]。高頻rTMS刺激目標(biāo)皮層區(qū)域的神經(jīng)元活動(dòng)，而低頻rTMS抑制受刺激區(qū)域的神經(jīng)元活動(dòng)[8]。rTMS可能對(duì)與刺激部位相關(guān)的皮層和皮層下結(jié)構(gòu)產(chǎn)生遠(yuǎn)期影響[9]。因此，rTMS被廣泛研究，并作為腦卒中、帕金森病、癲癇、抑郁癥和精神分裂癥等神經(jīng)和精神障礙的潛在療法[10-11]。rTMS是治療PSCI的手段之一，本研究采用Meta分析方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)rTMS治療PSCI的有效性及安全性，以期為rTMS治療PSCI提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang Data)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)，收集rTMS治療PSCI的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020年10月30日。中文檢索詞為：“經(jīng)顱磁刺激”“重復(fù)經(jīng)顱磁刺激”“經(jīng)顱磁”“中風(fēng)”“卒中”“腦梗死”“腦出血”“認(rèn)知功能障礙”“認(rèn)知障礙”“隨機(jī)對(duì)照”“隨機(jī)”。英文檢索詞為：“transcranial magnetic stimulation”“stroke”“cognitive dysfunction”“cognitive impairment”“randomized controlled trial”。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，并根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)調(diào)整檢索詞。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型：RCTs，無(wú)論是否采用盲法；研究對(duì)象：PSCI病人；干預(yù)措施：對(duì)照組采用基礎(chǔ)治療或基礎(chǔ)治療聯(lián)合假rTMS治療，試驗(yàn)組采用rTMS治療或在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合rTMS治療；結(jié)局指標(biāo)：蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)分、改良Barthel指數(shù)量表(MBI)評(píng)分、P300潛伏期、P300波幅。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 非隨機(jī)對(duì)照的臨床研究；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及綜述；試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在明顯缺陷或提供不全；同一研究數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表；結(jié)局指標(biāo)不一致的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取相關(guān)數(shù)據(jù)資料并交叉核對(duì)，存在分歧時(shí)與第3位研究者協(xié)商解決。提取數(shù)據(jù)的內(nèi)容包括：作者、發(fā)表年份、試驗(yàn)組樣本量、對(duì)照組樣本量、年齡、病程、診斷標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、rTMS頻率、結(jié)局指標(biāo)。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1版本對(duì)納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)分配方法、分配隱藏方案、是否采用盲法、數(shù)據(jù)報(bào)告的完整性及是否存在其他偏倚等。根據(jù)各條目將各文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)程度分為高風(fēng)險(xiǎn)(high risk)、不確定風(fēng)險(xiǎn)(unclear risk)和低風(fēng)險(xiǎn)(low risk)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件對(duì)收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定量資料以均方差(MD)表示，兩者均采用95%置信區(qū)間(CI)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，P>0.10且I2<50%，提示各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，P≤0.10且I2≥50%，提示各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。本次Meta 分析對(duì)納入文獻(xiàn)≥10篇的結(jié)局指標(biāo)采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果 初檢獲得387篇文獻(xiàn)，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)排除369篇文獻(xiàn)，最終納入18篇[12-29]文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 共納入18篇文獻(xiàn)，涉及1 235例病人，脫落17例，最終1 218例病人被納入分析。納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 10篇文獻(xiàn)[13-15，17-19，23，25-26，29]采用隨機(jī)數(shù)字表分組，2篇文獻(xiàn)[21，28]采用國(guó)際通用隨機(jī)字母表分組，1篇文獻(xiàn)[12]采用電腦隨機(jī)分配分組，1篇文獻(xiàn)[16]采用SAS軟件系統(tǒng)分組，評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)；3篇文獻(xiàn)[20，22，24]提及隨機(jī)但未明確說(shuō)明具體方法，評(píng)為不確定風(fēng)險(xiǎn)；1篇文獻(xiàn)[27]采用先后就診順序隨機(jī)分組，評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)。所有研究均未提及盲法及隱藏分組，均評(píng)為不確定風(fēng)險(xiǎn)。2篇文獻(xiàn)[12，14]詳細(xì)描述脫落病例并明確說(shuō)明組別及人數(shù)，評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)；余16篇文獻(xiàn)無(wú)缺失結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)，評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)；18篇文獻(xiàn)無(wú)選擇性報(bào)告，評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)；18個(gè)隨機(jī)對(duì)照無(wú)其他偏倚來(lái)源，評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)。詳見(jiàn)圖2、圖3。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 MoCA評(píng)分 15篇文獻(xiàn)[12-18，20，22-27，29]報(bào)道了MoCA評(píng)分，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，I2=55%，P=0.006，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，各研究間異質(zhì)性較大。詳見(jiàn)圖4。經(jīng)敏感性分析，陳爭(zhēng)一等[15]研究是本次Meta分析異質(zhì)性的主要原因，剔除后異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，I2=11%，P=0.33，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，提示各研究間異質(zhì)性可接受。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組MoCA評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=3.16，95%CI(2.79，3.53)，Z=16.85，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖5。

圖4 兩組MoCA評(píng)分比較的森林圖

圖5 兩組MoCA評(píng)分比較的森林圖(剔除后)

2.4.2 MBI評(píng)分 6篇文獻(xiàn)[14-15，18-20，23]報(bào)道了MBI評(píng)分，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，I2=79%，P=0.000 3，提示各研究間異質(zhì)性明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。詳見(jiàn)圖6。經(jīng)敏感性分析，鄭潔等[20]研究是本次Meta分析異質(zhì)性的主要原因，剔除后異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，I2=17%，P=0.31，提示各研究間異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組MBI評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=7.79，95%CI(5.01，10.56)，Z=5.50，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖7。

圖6 兩組MBI評(píng)分比較的森林圖

圖7 兩組MBI評(píng)分比較的森林圖(剔除后)

2.4.3 P300潛伏期 10篇文獻(xiàn)[12-14，21-22，25-29]報(bào)道了P300潛伏期，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，I2=90%，P<0.000 01，提示各研究間異質(zhì)性明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。詳見(jiàn)圖8。唐向陽(yáng)等[27]、江偉[28]研究是本次Meta分析異質(zhì)性的主要原因，剔除后異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，I2=30%，P=0.19，提示各研究間異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組P300潛伏期低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-16.33，95%CI(-19.24，-13.41)，Z=10.98，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖9。

圖8 兩組P300潛伏期比較的森林圖

圖9 兩組P300潛伏期比較的森林圖(剔除后)

2.4.4 P300波幅 10篇文獻(xiàn)[12-14，21-22，25-29]報(bào)道了P300波幅，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，I2=75%，P<0.000 1，提示各研究間異質(zhì)性明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖10。鄭嬋娟等[14]、唐向陽(yáng)等[27]、江偉[28]研究是本次Meta分析異質(zhì)性的主要原因，剔除后異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，I2=37%，P=0.15，提示各研究間異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組P300波幅高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.86，95%CI(0.60，1.12)，Z=6.54，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖11。

圖10 兩組P300波幅比較的森林圖

圖11 兩組P300波幅比較的森林圖(剔除后)

2.4.5 不良反應(yīng) 1篇文獻(xiàn)[12]報(bào)道了2例病人rTMS治療開(kāi)始時(shí)有頭皮麻木，1例頭痛不適，經(jīng)解釋及安慰后，均逐漸適應(yīng)治療；1篇文獻(xiàn)[14]報(bào)道了1例病人rTMS治療后出現(xiàn)注意力不集中，1例病人出現(xiàn)睡眠障礙，但病人均能耐受。其余文獻(xiàn)未報(bào)道不良反應(yīng)，提示試驗(yàn)組安全性較高。

2.5 發(fā)表偏倚分析 以主要結(jié)局指標(biāo)MoCA評(píng)分、P300潛伏期和P300波幅為例，繪制漏斗圖，顯示圖形左右不對(duì)稱，可能與發(fā)表偏倚和文獻(xiàn)質(zhì)量偏低有關(guān)。詳見(jiàn)圖12～圖14。對(duì)納入文獻(xiàn)的MoCA評(píng)分、P300潛伏期和P300波幅進(jìn)行敏感性分析，逐一剔除其中某些研究，結(jié)果不變，說(shuō)明本研究結(jié)果穩(wěn)定性良好。

圖12 MoCA評(píng)分的漏斗圖

圖13 P300潛伏期的漏斗圖

圖14 P300波幅的漏斗圖

3 討 論

目前，尚無(wú)有效的治療方法通過(guò)用于受損組織完全恢復(fù)神經(jīng)功能[30-31]。rTMS是非侵入性腦刺激(NIBS)的形式之一，可作為認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病等相關(guān)疾病的潛在治療方法[32]。有研究顯示，rTMS可刺激成人神經(jīng)干細(xì)胞增殖，并抑制缺血周圍組織凋亡[33]。rTMS通過(guò)增加同側(cè)海馬神經(jīng)發(fā)生并減少凋亡以改善認(rèn)知功能，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)及受體、原肌球蛋白相關(guān)激酶B(TrkB)在缺血性海馬治療后明顯上調(diào)[34]。多項(xiàng)研究表明，慢性高頻rTMS改善了正常老年人認(rèn)知障礙[35-36]。有研究顯示，rTMS對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病病人認(rèn)知功能和記憶可產(chǎn)生有益影響[37]。

本研究共納入18篇文獻(xiàn)，所有文獻(xiàn)均未實(shí)施盲法或未提及分配隱藏，導(dǎo)致選擇性偏倚風(fēng)險(xiǎn)可能性高。納入研究均為中文文獻(xiàn)，觀察指標(biāo)以主觀量表為多，且缺乏遠(yuǎn)期療效及隨訪觀察，可能對(duì)本次Meta分析結(jié)果造成影響。本次Meta分析結(jié)果顯示，經(jīng)rTMS治療的試驗(yàn)組MoCA評(píng)分、MBI評(píng)分、P300波幅高于對(duì)照組，P300潛伏期低于對(duì)照組，提示rTMS可有效促進(jìn)PSCI病人認(rèn)知功能康復(fù)，改善日常生活活動(dòng)能力。2篇文獻(xiàn)[12，14]報(bào)道了經(jīng)rTMS治療后出現(xiàn)了不良反應(yīng)，但病人均可耐受，其余研究未報(bào)道不良反應(yīng)，提示試驗(yàn)組安全性較高。

綜上所述，本研究納入的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，存在一定的發(fā)表偏倚。因此，今后研究中嚴(yán)格以Corchrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究方案的實(shí)施與開(kāi)展，擴(kuò)大樣本量，開(kāi)展大樣本量、多中心、雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以期為rTMS治療PSCI提供有力支持。