馬路遙，王美娜，孫 曉，黎明修，張翔宇，趙慧怡，任 明

室性期前收縮是一種常見的心律失常，有研究顯示，健康人中室性期前收縮發(fā)病率較高[1]，以心悸、胸悶、乏力、胸痛等為臨床特征，癥狀出現(xiàn)時影響學習、工作和生活，室性期前收縮常見于冠心病心絞痛，冠心病影響人們的生命健康，疾病發(fā)生率與治療費用逐年升高。有研究顯示，冠心病病人支架術治療平均住院費為62 462元，給病人造成了沉重的經(jīng)濟負擔[2]。目前，西藥治療室性期前收縮可能存在頭暈頭痛、心慌、低血壓甚至皮膚過敏等不良反應，中醫(yī)藥治療室性期前收縮有較好的臨床療效，同時發(fā)生率低。有研究顯示，參松養(yǎng)心膠囊可有效改善心悸、胸悶和乏力等癥狀，提高心電圖療效，降低不良反應發(fā)生率[3]。本研究采用Meta分析與成本-效果分析(CEA)評價參松養(yǎng)心膠囊治療室性期前收縮的有效性、安全性和經(jīng)濟性，以期為治療室性期前收縮提供循證醫(yī)學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 以“參松養(yǎng)心膠囊”“室性早搏”“室早”“室性期前收縮”“Shensong Yangxin Capsule”“ventricular extrasystole”為主題詞檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)等，檢索時間為2000年1月—2020年5月，結合手工檢索相關期刊與會議論文。

1.1.1 文獻納入標準 隨機對照試驗(RCT)。診斷參照文獻[4]確定：有反復發(fā)作的室性期前收縮病史的病人；每年發(fā)作頻率>6次，且發(fā)作持續(xù)時間≤48 h；通過心電圖或動態(tài)心電圖確定患有室性期前收縮的病人；病程>2個月；心功能分級Ⅰ級或Ⅱ級的病人；6個月內(nèi)有心肌梗死、竇性心動過緩等。療效判定參照文獻[4]：痊愈(治療后，心悸、胸悶、乏力等癥狀消失，室性期前收縮癥狀完全消失)、顯效(治療后，胸悶、心悸癥狀明顯改善，室性期前收縮發(fā)作次數(shù)減少>90%)、有效(治療后，胸悶、心悸癥狀有所改善，室性期前收縮發(fā)作次數(shù)減少50%～90%)、無效(治療后，心悸、胸悶癥狀未改善，室性期前收縮發(fā)作次數(shù)減少<50%)。干預措施：試驗組采用參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾或參松養(yǎng)心膠囊治療，對照組單一使用美托洛爾或普羅帕酮治療。研究數(shù)據(jù)基線可比。

1.1.2 文獻排除標準 重復發(fā)表的文獻；動物實驗；綜述類文獻、描述性研究、個案報道；結局指標不符合的文獻、相關指標數(shù)據(jù)缺少的文獻；無統(tǒng)計學意義的文獻。

1.2 文獻的質(zhì)量評估 采用Cochrane Reviewer′s Handbook 5.1.0的RCT質(zhì)量評價標準和方法作為評價指標，內(nèi)容包括隨機序列的產(chǎn)生，分配隱藏，對研究者和受試者試盲，對研究結局的盲法評價，結局數(shù)據(jù)的完整性，選擇性研究報告，是否存在其他偏倚7個方面；將每方面分為“低風險”“高風險”“不清楚”3個分級?！暗惋L險”指發(fā)生偏倚的可能性低；“高風險”指發(fā)生偏倚的可能性高；“不清楚”指發(fā)生偏倚的可能性的不確定。若存在分歧，與第3位研究員協(xié)商解決。采用改良后Jadad量表對納入文獻進行質(zhì)量評價，主要包括隨機序列的產(chǎn)生、隨機化隱藏、盲法、退出與失訪。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由2位研究員完成，其中1位研究員進行數(shù)據(jù)提取與輸入，另1位研究員進行核對。由2位研究員進行文獻內(nèi)容分析、臨床療效、不良反應的提取。若存在分歧，與第3位研究員協(xié)商解決。

1.4 成本確定分析及成本-效果分析 本研究成本指用藥方案成本，不包括間接成本、隱性成本及不良反應成本，試驗組和對照組藥物價格來源于315網(wǎng)站。將臨床總有效率的Meta分析結果與美托洛爾、普羅帕酮的直接成本結合進行藥物經(jīng)濟學評價，若療效差異有統(tǒng)計學意義，使用成本-效果分析；若兩組藥物療效無統(tǒng)計學意義，使用最小成本(MCA)。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用Review Manager 5.3軟件進行Meta分析，定性資料以比值比(OR)表示，定量資料以均方差(MD)表示，效應量以95%置信區(qū)間(95%CI)表示。異質(zhì)性結果I2<50%且P>0.10，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，采用隨機效應模型進行Meta分析。采用漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索流程及納入文獻基本特征 檢索數(shù)據(jù)庫獲得相關文獻881篇，剔除重復文獻354篇，閱讀文題和摘要排除不符合納入標準文獻363篇，閱讀全文排除文獻138篇，最終納入17篇文獻，涉及1 507例病人，其中試驗組758例，對照組749例。詳見圖1、表1。

圖1 文獻檢索流程及結果

表1 納入文獻基本特征

2.2 方法學質(zhì)量評價 納入的17篇文獻中，3項研究[8，10，12]采用數(shù)字法、隨機平行對照法、隨機數(shù)法，為“低風險”；其他研究無明確的隨機方法，為“不清楚”；未涉及分配隱藏的信息，為“不清楚”。納入的文獻均未涉及盲法信息，為“不清楚”；納入研究的隨機對照試驗結果不受研究者的盲法影響，為“低風險”；納入研究的隨機對照試驗數(shù)據(jù)均顯示完整，為“低風險”；考慮完整的研究報道無法獲得的情況下，為“不清楚”；研究中未提到其他偏倚，為“低風險”。納入文獻風險評估見圖2。17篇研究中提及具體隨機方法3項[8，10，12]，1項[13]提及退出與失訪；質(zhì)量評分3分1項[13]，2分16項[4-12，14-20]。詳見表2。

圖2 納入文獻風險評估圖

表2 納入研究的質(zhì)量評估

(續(xù)表)

2.3 Meta分析結果

2.3.1 室性期前收縮總有效率 11篇[4-14]文獻報道了參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾對比美托洛爾治療室性期前收縮，異質(zhì)性檢驗結果，P=0.15，I2=31%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾治療室性期前收縮總有效率高于單用美托洛爾，差異有統(tǒng)計學意義[OR=1.32，95%CI(1.24，1.41)，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾對比美托洛爾治療室性期前收縮總有效率比較的森林圖

3篇[15-17]文獻報道了參松養(yǎng)心膠囊對比美托洛爾治療室性期前收縮，異質(zhì)性檢驗結果，P=0.55，I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：參松養(yǎng)心膠囊較美托洛爾治療室性期前收縮的臨床療效更優(yōu)[OR=3.37，95%CI(1.60，7.10)，P=0.001]。詳見表3。

3篇[18-20]文獻提及參松養(yǎng)心膠囊對比普羅帕酮治療室性期前收縮，異質(zhì)性檢驗結果，P=0.35，I2=5%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：參松養(yǎng)心膠囊較普羅帕酮治療室性期前收縮臨床療效更優(yōu)[OR=3.00，95%CI(1.65，5.46)，P=0.000 3]。詳見表3。

表3 Meta分析部分結果匯總

2.3.2 室性期前收縮痊愈率 2篇[4，11]文獻報道了參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾對比美托洛爾治療室性期前收縮痊愈情況，異質(zhì)性檢驗結果，P=0.91，I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾較美托洛爾治療室性期前收縮痊愈率更高[OR=2.29，95%CI(1.17，4.49)，P=0.02]。詳見表3。

2.3.3 心電圖總有效率 2篇[11，13]文獻報道了參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾對比美托洛爾治療室性期前收縮的心電圖療效，異質(zhì)性檢驗結果，P=0.69，I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾較美托洛爾治療室性期前收縮心電圖療效更優(yōu)[OR=3.54，95%CI(1.75，7.15)，P=0.000 4]。詳見表3。

2篇[19-20]文獻提及參松養(yǎng)心膠囊對比普羅帕酮治療室性期前收縮的心電圖療效，異質(zhì)性檢驗結果，P=0.25，I2=25%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：采用參松養(yǎng)心膠囊與普羅帕酮治療室性期前收縮心電圖療效比較，差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.24，95%CI(0.65，2.36)，P=0.51]。詳見表3。

1篇[16]文獻提及參松養(yǎng)心膠囊對比美托洛爾治療室性期前收縮的心電圖療效，未進行Meta分析。

2.3.4 藥物不良反應 4篇[5-6，8-9]文獻報道了參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾對比美托洛爾治療室性期前收縮的不良反應，異質(zhì)性檢驗結果，P=0.99，I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾較美托洛爾治療室性期前收縮不良反應發(fā)生率更低[OR=0.27，95%CI(0.14，0.52)，P=0.000 1]。詳見圖4。

圖4 參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾對比美托洛爾治療室性期前收縮不良反應的森林圖

3篇[18-20]文獻報道了參松養(yǎng)心膠囊對比普羅帕酮治療室性期前收縮的不良反應，異質(zhì)性檢驗結果，P=0.91，I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：參松養(yǎng)心膠囊較普羅帕酮治療室性期前收縮不良反應發(fā)生率更低[OR=0.07，95%CI(0.02，0.22)，P<0.000 01]。詳見表3。

1篇[15]文獻報道了參松養(yǎng)心膠囊治療室性期前收縮不良反應發(fā)生率低于美托洛爾，未進行Meta分析。

2.3.5 發(fā)表偏倚 參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾對比美托洛爾治療室性期前收縮總有效率漏斗圖基本對稱，表明發(fā)表偏倚可接受。詳見圖5。

圖5 參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾治療室性期前收縮總有效率的漏斗圖

2.4 成本-效果分析 根據(jù)治療方案，參松養(yǎng)心膠囊(北京以嶺藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字Z20103032)每次4粒，每日3次，治療4周；酒石酸美托洛爾片(阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H32025390)每次25 mg，每日2次，治療4周；普羅帕酮(上海上藥信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H31020492)每次150 mg，每日3次，治療4周。藥品成本(C)=藥品的單價(元/盒)×28 d使用的盒數(shù)，計算成本。通過納入研究的加權平均有效率得到各組藥物效果數(shù)據(jù)，用此效果藥物數(shù)據(jù)及藥品成本進行經(jīng)濟學分析。

參松養(yǎng)心膠囊4周成本：C=4×3×28÷36×18.99=177.12(元)

美托洛爾4周成本：C=2×28÷20×6.5=18.20(元)

普羅帕酮4周成本：C=3×3×28÷100×12=30.24(元)

結果顯示，參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾治療室性期前收縮的臨床總有效率及心電圖療效每增加1個單位，成本分別增加7.70元、7.81元；單用參松養(yǎng)心膠囊較單用美托洛爾或單用普羅帕酮治療室性期前收縮的臨床總有效率每增加1個單位，成本分別增加8.45元、7.07元。增量成本分析中，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)關于藥物經(jīng)濟學評價的推薦意見[21]，增量成本效果(ICER)<人均GDP，增加的價格成本完全可接受；人均GDP3倍人均GDP，增加的價格完全不接受?；趪医y(tǒng)計局發(fā)布的2019年我國人均GDP 7.1萬元為依據(jù)[22]，得到參松養(yǎng)心膠囊在對照藥基礎上治療室性期前收縮成本效果較好，且有較好的療效。詳見表4。

表4 參松養(yǎng)心膠囊治療室性期前收縮的成本-效果分析

2.5 單因素敏感度分析 本研究中藥品價格和藥品療效是不確定性較大的因素，也是影響增量成本的直接因素，因此保持其他指標不變，對藥品的價格和療效進行敏感性分析，對藥品價格波動10%進行敏感度分析，以此應對成本-效果分析的不確定性。敏感度分析結果顯示，藥品的價格在原有價格上波動10%左右對本研究的影響不大，本研究對藥物成本-效果的研究可靠。詳見表5。

表5 參松養(yǎng)心膠囊治療室性期前收縮的成本-效果敏感性分析

3 討 論

在中醫(yī)學中室性期前收縮屬“心悸”范疇，指病人自覺心中悸動，驚惕不安，不能自主的心律失常。近年來，中醫(yī)藥治療室性期前收縮取得了一些進展，其中藥物為治療室性期前收縮的主要方式。參松養(yǎng)心膠囊是一種治療室性期前收縮的純中藥制劑，主要功效是益氣養(yǎng)陰、活血通絡、清心安神。參松養(yǎng)心膠囊是由人參、麥冬、山茱萸、桑寄生、土鱉蟲、赤芍、黃連、南五味子、龍骨等諸藥加工制成。人參、麥冬、五味子、山茱萸益氣養(yǎng)陰，龍骨安神，黃連清心火，土鱉蟲、赤芍活血通絡、益氣養(yǎng)陰，桑寄生活血通絡助心氣。本研究對參松養(yǎng)心膠囊治療室性期前收縮療效、安全性與經(jīng)濟性進行Meta分析，以期為臨床用藥提供循證醫(yī)學證據(jù)。

3.1 Meta分析結果 本次Meta分析均采用2項及以上研究證實參松養(yǎng)心膠囊治療室性期前收縮的療效。Meta分析結果顯示：參松養(yǎng)心膠囊、參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾與普羅帕酮相比，能改善臨床療效、提高痊愈率、改善心電圖療效；參松養(yǎng)心膠囊與普羅帕酮的心電圖療效比較差異無統(tǒng)計學意義。藥物經(jīng)濟學結果顯示，參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾治療室性期前收縮臨床總有效率及心電圖療效每增加1個單位，成本分別增加7.70元、7.81元；參松養(yǎng)心膠囊較美托洛爾或普羅帕酮治療室性期前收縮的臨床總有效率每增加1個單位，成本分別增加8.45元、7.07元，根據(jù)國家統(tǒng)計局發(fā)布的2019年我國人均GDP 7.1萬元為依據(jù)[22]，得到參松養(yǎng)心膠囊在對照藥物基礎上治療室性期前收縮完全值得，且有較好的療效。單因素敏感性分析證實了結果的穩(wěn)定性。總之，參松養(yǎng)心膠囊治療室性期前收縮有較好的有效性、安全性和經(jīng)濟性。

3.2 文獻質(zhì)量分析及異質(zhì)性分析 使用Cochrane偏倚風險評估工具對每項研究的質(zhì)量進行評價。隨機序列的產(chǎn)生：3項研究[8，10，12]隨機方法采用數(shù)字法、隨機平行對照法、隨機數(shù)法，風險偏倚是“低風險”；其他研究僅涉及隨機，無明確的隨機方法，因此，風險偏倚為“不清楚”。分配隱藏：納入的文獻中，未涉及分配隱藏的信息，因此，選擇偏倚為“不清楚”。對研究者和受試者盲法：納入的文獻均未涉及盲法信息，因此，實施偏倚為“不清楚”。研究結局的盲法評價：納入文獻結果不受研究者結果的盲法影響，因此，測量偏倚為“低風險”。結局數(shù)據(jù)完整性：納入文獻的數(shù)據(jù)均顯示完整，因此，隨訪偏倚為“低風險”。選擇性報告研究結果：考慮到完整的試驗報告無法獲得，因此，選擇偏倚為“不清楚”。其他偏倚：由于研究中未提及其他偏倚，因此，其他偏倚為“低風險”。異質(zhì)性分析：多數(shù)客觀療效指標因使用相同的標準，結果無明顯異質(zhì)性，故未進行異質(zhì)性分析。

3.3 研究的局限性 首先，納入的RCT質(zhì)量較差，且文獻均為中文，盡管所有病人被隨機分到不同組別，但僅3篇文獻描述了使用隨機的具體方法，未提到參與者盲法與否，可能影響結果的準確性。其次，未考慮隱性成本、間接成本及不良反應成本等，本研究經(jīng)濟結果存在一定的局限性。最后，一些研究樣本較小，研究結果呈陽性。

4 小 結

本研究采用文獻研究的方法，節(jié)約了藥物研究成本，為藥物經(jīng)濟學數(shù)據(jù)分析提供了借鑒，為病人的臨床用藥提供一定的經(jīng)濟分析依據(jù)。由于納入文獻的文獻方法學質(zhì)量較差，對本研究結果產(chǎn)生一定的影響，Meta分析結果受納入RCT質(zhì)量影響，單個RCT方法學質(zhì)量對結果有影響。因此，今后將納入更多高質(zhì)量的文獻進行前瞻性多中心的隨機雙盲試驗，并進一步進行藥物經(jīng)濟學分析。