徐夢(mèng)君，王子楊，李維峰，曹守沛

穩(wěn)定型心絞痛是由于暫時(shí)性心肌缺血引起的，以胸痛為主要特征的臨床綜合征，其發(fā)作程度、頻率、性質(zhì)、誘發(fā)因素在數(shù)周內(nèi)無明顯變化[1]，常見的病因是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊阻塞冠狀動(dòng)脈。中醫(yī)學(xué)將穩(wěn)定型心絞痛歸屬于“厥心痛”“心痛”“胸痹”等范疇[2]。我國缺血性心臟病和缺血性腦卒中等心腦血管疾病發(fā)病率逐年增加[3]。有研究顯示，預(yù)計(jì)我國35～84歲的患病人數(shù)將從2010年的6.7億增長(zhǎng)至2030年的8.4億[4]。多項(xiàng)研究顯示，氣虛血瘀證在穩(wěn)定型心絞痛的常見證型中所占比例最高[5-7]。患病人口增加迫使臨床制定安全有效的治療方法，中醫(yī)治療氣虛血瘀型穩(wěn)定型心絞痛指南[8]提出治療證據(jù)等級(jí)為C級(jí)。本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)益氣化瘀類中藥治療氣虛血瘀型穩(wěn)定型心絞痛的療效及安全性，以期為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 檢索中英文數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間從建庫至2020年8月1日。中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)。英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Web of Science及the Cochrane Library。中文檢索主題詞或主題包括：“穩(wěn)定型心絞痛”“穩(wěn)定型勞力性心絞痛”“穩(wěn)定性心絞痛”“穩(wěn)定性勞力型心絞痛”“穩(wěn)定型勞累性心絞痛”“穩(wěn)定性勞累性心絞痛”“氣虛血瘀”“隨機(jī)對(duì)照”“隨機(jī)”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”等；英文檢索詞包括：“angina，stable”“Qi-Deficiency Blood Stasis”“randomized controlled trial”等。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫的要求分別進(jìn)行主題詞聯(lián)合自由詞進(jìn)行檢索，確保檢索的系統(tǒng)性與完整性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)類型：納入公開發(fā)表的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，中文或英文文獻(xiàn)。②研究對(duì)象：確診為穩(wěn)定型心絞痛氣虛血瘀型的病人，心絞痛分級(jí)符合加拿大心血管病學(xué)會(huì)嚴(yán)重程度分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)；性別、年齡、病程等因素不限，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》[9]及2002年制定的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組應(yīng)用益氣化瘀類中藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療，并對(duì)臨床療效及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)；對(duì)照組采用常規(guī)西藥治療，使用藥物為單硝酸異山梨酯、阿司匹林、美托洛爾、阿托伐他汀及硝酸甘油等[11]。④療效評(píng)價(jià)指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)局指標(biāo)包括中醫(yī)證候改善總有效率、心電圖療效總有效率、心絞痛療效總有效率和西雅圖心絞痛量表(Seattle Angina Questionnaire，SAQ)各項(xiàng)積分改變。中醫(yī)證候改善總有效率及心電圖療效總有效率療效參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]，心絞痛療效總有效率參照《新藥(西藥)臨床及臨床前研究指導(dǎo)原則匯編》[12]，SAQ評(píng)分療效評(píng)定參照西雅圖心絞痛調(diào)查量表[13]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 非益氣化瘀類中藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療與常規(guī)西藥治療穩(wěn)定型心絞痛氣虛血瘀證的臨床療效對(duì)照研究；文獻(xiàn)中采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)等與其他文獻(xiàn)不一致；無對(duì)照的臨床試驗(yàn)研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、文獻(xiàn)綜述和臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)；碩士、博士論文。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量 采用改良版Jadad評(píng)分量表評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量[14]，內(nèi)容包括隨機(jī)化序列產(chǎn)生的方法、隨機(jī)序列的隱藏、盲法設(shè)計(jì)及撤出與退出。每部分評(píng)分為0～2分，總分0～7分，0～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。根據(jù)評(píng)分結(jié)果統(tǒng)計(jì)各文獻(xiàn)積分及所占比例。上述評(píng)價(jià)均由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行，評(píng)價(jià)過程中若存在分歧，與第3方協(xié)商解決。

1.5 資料提取 由兩名研究者獨(dú)立按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合全文進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，之后提取資料，并交叉核對(duì)，若遇到不一致時(shí)則共同討論或由第3位研究者仲裁解決。資料提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作組提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)局指標(biāo)中二分類變量資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)為療效分析統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)性變量采用均方差(mean difference，MD)計(jì)算估計(jì)試驗(yàn)的效果。各納入研究結(jié)果采用異質(zhì)性檢驗(yàn)。各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，P>0.1且I2<50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，P≤0.1且I2≥50%，首先分析異質(zhì)性來源，采用敏感性分析或亞組分析進(jìn)行處理，單純統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。發(fā)表偏倚分析采用漏斗圖進(jìn)行分析。合并統(tǒng)計(jì)量的檢驗(yàn)根據(jù)Z值得到該統(tǒng)計(jì)量概率。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程 檢索數(shù)據(jù)庫獲得相關(guān)文獻(xiàn)459篇，根據(jù)文獻(xiàn)內(nèi)容初步排除重復(fù)、非臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)261篇，將198篇文獻(xiàn)按照納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)及干預(yù)措施排除文獻(xiàn)185篇，將缺乏試驗(yàn)數(shù)據(jù)與結(jié)局指標(biāo)不符合要求的文獻(xiàn)3篇排除后，最終納入Meta分析的文獻(xiàn)有10篇，涉及1 246例病人，其中試驗(yàn)組735例，對(duì)照組511例。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)分 納入的10篇文獻(xiàn)[15-24]中，均未發(fā)生腦卒中、心力衰竭、心肌梗死等重大心血管事件。其中6篇文獻(xiàn)[17，19-22，24]報(bào)道了中醫(yī)證候改善總有效率，8篇文獻(xiàn)[17-24]報(bào)道了心絞痛總有效率，5篇文獻(xiàn)[16-18，20，23]報(bào)道了心電圖總有效率，2篇文獻(xiàn)[15，23]報(bào)道了SAQ各項(xiàng)積分。隨機(jī)序列方法中2篇文獻(xiàn)[15，23]提及“隨機(jī)”二字，2篇文獻(xiàn)[17，21]提及區(qū)組、分層隨機(jī)化，6篇文獻(xiàn)[16，18-22]采用隨機(jī)數(shù)字表法。盲法方面僅1篇文獻(xiàn)[21]采用雙盲法，剩余9篇[15-20，22-24]未提及盲法。撤出與退出方面研究的僅有1篇[21]提及退出，但無具體描述原因。納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)分見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)分

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 中醫(yī)證候總有效率 共6篇文獻(xiàn)[17，19-22，24]報(bào)道了中醫(yī)證候總有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，I2=78%且P=0.000 3，提示異質(zhì)性較高，詳見圖2。對(duì)6篇文獻(xiàn)行敏感性分析，梁曉鵬等[21]研究對(duì)異質(zhì)性影響較大，剔除后異質(zhì)性分析結(jié)果，I2=0%，P=0.97，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組中醫(yī)證候總有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.25，95%CI(1.13，1.37)，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖2 兩組中醫(yī)證候改善總有效率比較的森林圖

圖3 兩組中醫(yī)證候改善總有效率比較的森林圖(敏感性分析后)

2.3.2 心絞痛總有效率 共8篇文獻(xiàn)[17-24]報(bào)道了心絞痛總有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，I2=80%且P<0.000 1，提示異質(zhì)性較高，詳見圖4。對(duì)8篇文獻(xiàn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)梁曉鵬等[21]文獻(xiàn)對(duì)異質(zhì)性影響較大，剔除后異質(zhì)性分析結(jié)果，I2=0%，P=0.89，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組心絞痛總有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.22，95%CI(1.14，1.32)，P<0.000 01]。詳見圖5。

圖4 兩組心絞痛總有效率比較的森林圖

圖5 兩組心絞痛總有效率比較的森林圖(敏感性分析后)

2.3.3 心電圖總有效率 5篇文獻(xiàn)[16-18，20，23]報(bào)道了心電圖總有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2=0%，且Q檢驗(yàn)結(jié)果示P=0.79，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組心電圖總有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.22，95%CI(1.11，1.34)，P<0.000 1]。詳見圖6。

圖6 兩組心電圖總有效率比較的森林圖

2.3.4 SAQ積分 2篇文獻(xiàn)[15，23]報(bào)道了SAQ各項(xiàng)積分，且統(tǒng)計(jì)方面均對(duì)五大項(xiàng)19個(gè)條目逐項(xiàng)評(píng)分，并對(duì)每一評(píng)分進(jìn)行正向化處理，標(biāo)準(zhǔn)積分=(實(shí)際得分-該方面最低得分)/(該方面最高得分-該方面最低得分)×100。

2.3.4.1 軀體活動(dòng)受限程度 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2=48%，且Q檢驗(yàn)結(jié)果示P=0.17，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組軀體活動(dòng)受限程度優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=14.25，95%CI(11.51，16.98)，P<0.000 01]。詳見表2。

表2 SAQ積分Meta分析結(jié)果匯總

2.3.4.2 心絞痛穩(wěn)定狀態(tài) 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2=0%，且Q檢驗(yàn)結(jié)果示P=0.36，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=7.55，95%CI(5.21，9.98)，P<0.000 01]。詳見表2。

2.3.4.3 心絞痛發(fā)作情況 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2=95%，且Q檢驗(yàn)結(jié)果示P<0.000 01，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組心絞痛發(fā)作情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=24.86，95%CI(22.26，27.47)，P<0.000 01]。詳見表2。

2.3.4.4 治療滿意程度 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2=0%，且Q檢驗(yàn)結(jié)果示P=0.90，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療滿意程度優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=8.99，95%CI(5.85，12.13)，P<0.000 01]。詳見表2。

2.3.4.5 疾病認(rèn)識(shí)程度 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2=0%，且Q檢驗(yàn)結(jié)果示P=0.63，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組疾病認(rèn)識(shí)程度優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=11.53，95%CI(8.89，14.18)，P<0.000 01]。詳見表2。

2.4 安全性評(píng)價(jià) 納入的10篇文獻(xiàn)中，6篇文獻(xiàn)[15，17，19-22]提及無明顯不良反應(yīng)，4篇文獻(xiàn)[16，18，23-24]未提及不良反應(yīng)。納入的10篇文獻(xiàn)中全部無嚴(yán)重心血管事件發(fā)生，無明顯肝腎功能損害。

3 討 論

穩(wěn)定型心絞痛病位在心，涉及肝、脾、腎等，以“陽微陰弦”為基本病機(jī)[25]。從內(nèi)因與外因的關(guān)系角度分析，心陽、心陰、內(nèi)虛是本病的內(nèi)因，為本；痰與瘀構(gòu)成疾病的繼續(xù)發(fā)展，為標(biāo)。“氣為血之帥”提示氣血失暢時(shí)，氣是主導(dǎo)方面，故氣滯、氣虛均能使血行不暢，導(dǎo)致痰濁內(nèi)阻或血瘀內(nèi)閉，使血脈不通而發(fā)病。

本研究納入益氣化瘀類中藥治療穩(wěn)定型心絞痛氣虛血瘀型的相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)納入的10篇文獻(xiàn)中使用中藥多包含黃芪、丹參、川芎、三七、當(dāng)歸、赤芍、人參、桃仁、紅花、甘草、冰片等，體現(xiàn)了益氣活血化瘀治療穩(wěn)定型心絞痛的思維。本研究嚴(yán)格限制了診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、療效判定標(biāo)準(zhǔn)等，故納入文獻(xiàn)數(shù)量有限，同質(zhì)性較高。在對(duì)4項(xiàng)指標(biāo)的異質(zhì)性分析結(jié)果中存在3項(xiàng)指標(biāo)異質(zhì)性偏高，其中中醫(yī)證候總有效率和心絞痛總有效率進(jìn)行敏感性分析(逐一剔除法)后異質(zhì)性降低，可能原因是梁曉鵬等[21]文獻(xiàn)納入為心絞痛分級(jí)Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)的病人偏多。另1個(gè)異質(zhì)性偏高的是SAQ中心絞痛發(fā)作情況，僅納入2篇文獻(xiàn)[15，23]，未進(jìn)行敏感性分析。2篇文獻(xiàn)[18，21]報(bào)道了SAQ，1篇統(tǒng)計(jì)采用計(jì)算SAQ總積分且未轉(zhuǎn)化成標(biāo)準(zhǔn)積分，另1篇采用試驗(yàn)組和對(duì)照組以心肌梗死病史為分界線計(jì)算SAQ總分，且各項(xiàng)目積分轉(zhuǎn)化成標(biāo)準(zhǔn)積分，未進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果提示，采用益氣化瘀法聯(lián)合常規(guī)西藥治療穩(wěn)定型心絞痛氣虛血瘀證在改善中醫(yī)證候、心絞痛療效、心電圖療效及SAQ各項(xiàng)積分方面均優(yōu)于常規(guī)西藥治療。中醫(yī)證候積分、心絞痛分級(jí)、心電圖、SAQ均可反映穩(wěn)定型心絞痛病人嚴(yán)重程度。

SAQ可幫助捕獲與心絞痛相關(guān)的癥狀、功能狀態(tài)和生活質(zhì)量，且男女均適用，是一種有效的評(píng)價(jià)心絞痛相關(guān)癥狀的工具[26-27]，積分越高提示病人生活質(zhì)量及機(jī)體功能狀態(tài)越好。納入的文獻(xiàn)中治療過程無嚴(yán)重心血管事件發(fā)生，且無明顯肝腎功能損害。且Meta分析結(jié)果顯示益氣化瘀類中藥治療穩(wěn)定型心絞痛氣虛血瘀證有確切的療效。本研究局限性：納入文獻(xiàn)數(shù)量有限，且文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，僅1篇高質(zhì)量文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)僅1篇詳細(xì)計(jì)算樣本量，多數(shù)文獻(xiàn)資料未注明心絞痛分級(jí)情況。

綜上所述，本研究從符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的臨床RCT中提取有效數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣化瘀類中藥治療氣虛血瘀型穩(wěn)定型心絞痛可改善病人中醫(yī)證候，提高心絞痛療效、心電圖療效和SAQ積分等指標(biāo)，無明顯不良反應(yīng)，今后仍需更多高質(zhì)量的隨機(jī)、雙盲、多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。